AZD2811 og Durvalumab (MEDI4736) kombinasjonsterapi ved residiverende småcellet lungekreft (SUKSES-N5)

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Forsøkspersonene må være ≥ 18 år.
3. Kroppsvekt > 30 kg

4. Småcellet lungekreft som har utviklet seg under eller etter førstelinjebehandling.

   1. 1. linje regimet må ha inneholdt platinabasert regime og må ha dokumentert radiologisk og/eller klinisk progresjon ved behandling.
   2. Refraktær mot førstelinjekjemoterapi eller tilbakefall innen 6 måneder siden siste dose førstelinjekjemoterapi
   3. Hvis forsøkspersonen har sensitivt tilbakefall (tilbakefall mer enn 6 måneder siden siste dose av førstelinjekjemoterapi), bør (s) han få andrelinjebehandling før studiestart.
5. Histologisk bekreftet SCLC med dokumentert c-MYC-ekspresjon (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Forsøkspersonene er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1
8. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.

9. Forsøkspersonene må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL)
   2. Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   4. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   6. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN
   7. Forsøkspersonene må ha serumkreatinin (CR) ≤1,5 ​​ganger normal øvre grense for studieinstitusjonen eller kreatininclearance estimert ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen på ≥ 45 ml/min: Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinner og F=1 for menn.
10. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved bildediagnostikk eller fysisk undersøkelse ved baseline og er egnet for gjentatt vurdering.

11. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder Potensiell eller negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og bekreftet før behandling på dag 1 i hver syklus

    Postmenopausal er definert som:

    1. Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år
    3. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    4. Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
    5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
12. Menn og kvinner i fertil alder, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, gjennom hele studieperioden og i 6 måneder etter siste dose av forsøksprodukt(er) ) for å forhindre graviditet hos en partner.
13. Utlevering av tumorprøve (fra enten arkiv og/eller fersk biopsi)
14. Valgfritt: Levering av separat informert samtykke for genetisk forskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske forskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av nytte for forsøkspersonen. Forsøkspersonen vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i denne kliniske studieprotokollen, så lenge de samtykker til det viktigste informerte samtykket.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere påmelding til denne studien eller samtidig påmelding i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie

2. Mer enn to tidligere kjemoterapiregimer for behandling av småcellet lungekreft som er motstandsdyktig mot førstelinjekjemoterapi eller tilbakefall innen 6 måneder.

   (Imidlertid regnes ikke immunterapi med det tidligere kjemoterapiregimet.)

3. Personer med andre primære kreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i > 2 år. Eller pasienter med en historie med leptomeningeal karsinomatose.
4. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 14 dagene før den første dosen i studien.
5. Personer som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker fra siste dose før studiebehandlingen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser, før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
6. Mottar, eller har mottatt, samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer cytokrom P450 3A4(CYP3A4) eller P-glykoprotein(P-gp) aktivitet (utvaskingsperioder på 2 uker, men 3 uker for johannesurt) . Vær oppmerksom på at disse inkluderer vanlige azol-soppmidler, makrolidantibiotika og andre medisiner.
7. Tidligere eksponering for en AURKB-hemmer eller PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hemmer.

8. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
9. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av forsøksproduktet. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får undersøkelsesprodukt og inntil 180 dager etter siste dose undersøkelsesprodukt.

10. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE grad≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitilgo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene (CTCAE versjon 5.0)

    1. Forsøkspersoner med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med etterforskeren.
    2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med etterforskeren.
11. Intestinal obstruksjon eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning innen 4 uker før innmeldingen.
12. Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne
13. INR ≥ 1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon

14. Personen har ett av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTcF) ≥ 470ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon.
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, førstegrads hjerteblokk.
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet .
    4. Ukontrollert hypertensjon-blodtrykk (BP) ≥ 150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling.
    5. Ustabil atrieflimmer eller ustabil hjertearytmi med ventrikkelfrekvens > 100 bpm på et EKG i hvile.
    6. Symptomatisk hjertesvikt - New York Heart Association Grade II til Grade IV.
    7. Tidligere eller nåværende kardiomyopati.
    8. Alvorlig hjerteklaffsykdom.
    9. Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II til grad IV til tross for medisinsk behandling) eller akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før screening.
    10. Personer med risiko for hjerneperfusjonsproblemer (f.eks. carotisstenose hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mm Hg)
15. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer eller føder eller mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter siste dose av durvalumab eller AZD2811.
16. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom. sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
17. Historie om allogen organtransplantasjon.
18. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som antistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
19. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Kjent sykdom i sentralnervesystemet (CNS) annet enn nevrologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - definert som metastaser uten tegn på progresjon eller blødning i minst 2 uker etter behandling.
21. Store kirurgiske prosedyrer ≤ 28 dager etter påbegynt studiebehandling, eller mindre (polikliniske) kirurgiske prosedyrer ≤ 7 dager
22. Anamnese med aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erytematose, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, reumatoid artritt, hypofysisk leddgikt, , etc]).

Følgende er unntak fra dette kriteriet:

1. Personer med vitiligo eller alopecia
2. Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
3. Enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk behandling
4. Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med utrederen.
5. Personer med hjertesykdom kontrollert av diett alene