Terapia de Combinação AZD2811 e Durvalumabe (MEDI4736) em Câncer de Pulmão de Pequenas Células Recidivante (SUKSES-N5)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os indivíduos devem ter ≥ 18 anos de idade.
3. Peso corporal > 30kg

4. Câncer de pulmão de pequenas células que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

   1. O regime de 1ª linha deve conter um regime à base de platina e deve ter documentado a progressão radiológica e/ou clínica durante o tratamento.
   2. Refratária à quimioterapia de primeira linha ou recidiva dentro de 6 meses desde a última dose da quimioterapia de primeira linha
   3. Se o sujeito tiver recaída sensível (recaída mais de 6 meses desde a última dose da quimioterapia de primeira linha), ele deve receber tratamento de segunda linha antes da entrada no estudo.
5. SCLC confirmado histologicamente com expressão documentada de c-MYC (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Os indivíduos estão dispostos e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
7. Status de desempenho ECOG 0-1
8. Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

9. Os indivíduos devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   1. Hemoglobina ≥ 9,0g/dL)
   2. Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x LSN
   7. Os indivíduos devem ter creatinina sérica (CR) ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal da instituição do estudo ou depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de ≥ 45 mL/min: Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) (x F)a Creatinina sérica (mg/dL) x 72 a onde F=0,85 para mulheres e F=1 para homens.
10. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por imagem ou exame físico na linha de base e é adequada para avaliação repetida.

11. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar ou teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem e confirmado antes do tratamento no dia 1 de cada ciclo

    A pós-menopausa é definida como:

    1. Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    2. Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    3. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    5. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
12. Homens e mulheres com potencial para engravidar, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do(s) produto(s) sob investigação ) para evitar a gravidez em um parceiro.
13. Fornecimento de amostra de tumor (de arquivo e/ou biópsia recente)
14. Opcional: Fornecimento de consentimento informado separado para pesquisa genética. Se um sujeito se recusar a participar da pesquisa genética, não haverá penalidade ou perda de benefício para o sujeito. O sujeito não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste Protocolo de Estudo Clínico, desde que concorde com o consentimento informado principal.

Critério de exclusão:

1. Inscrição prévia no presente estudo ou inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista

2. Mais de dois regimes de quimioterapia anteriores para o tratamento de câncer de pulmão de pequenas células refratário à quimioterapia de primeira linha ou recidiva dentro de 6 meses.

   (No entanto, a imunoterapia não é contada no regime de quimioterapia anterior.)

3. Indivíduos com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos. Ou pacientes com história de carcinomatose leptomeníngea.
4. Tratamento com qualquer produto experimental durante os últimos 14 dias antes da primeira dose no estudo.
5. Indivíduos recebendo qualquer quimioterapia ou radioterapia sistêmica (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O sujeito pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
6. Receber ou ter recebido medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos que modulam significativamente a atividade do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou da glicoproteína P (P-gp) (períodos de washout de 2 semanas, mas 3 semanas para erva de São João) . Observe que isso inclui antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos e outros medicamentos.
7. Exposição prévia a um inibidor de AURKB ou inibidor de PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4.

8. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

   1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente
   3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
9. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do produto experimental. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o produto experimental e até 180 dias após a última dose do produto experimental.

10. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitilgo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão (CTCAE versão 5.0)

    1. Indivíduos com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador.
    2. Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador.
11. Obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau CTCAE 4 semanas antes da inscrição.
12. Hematúria: +++ na microscopia ou vareta
13. INR ≥ 1,5 ou outra evidência de função de síntese hepática prejudicada

14. O sujeito tem qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTcF) ≥ 470ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia.
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, bloqueio cardíaco de primeiro grau.
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT .
    4. Hipertensão não controlada - pressão arterial (PA) ≥ 150/95mmHg apesar da terapia medicamentosa.
    5. Fibrilação atrial instável ou arritmia cardíaca instável com frequência ventricular > 100bpm no ECG em repouso.
    6. Insuficiência cardíaca sintomática - Grau II a Grau IV da New York Heart Association.
    7. Cardiomiopatia prévia ou atual.
    8. Valvulopatia grave.
    9. Angina não controlada (Grau II a Grau IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar da terapia médica) ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes da triagem.
    10. Indivíduos em risco de problemas de perfusão cerebral (por exemplo, hipotensão de estenose carotídea, incluindo queda na pressão arterial de > 20 mm Hg)
15. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou grávidas ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 6 meses após a última dose de durvalumabe ou AZD2811.
16. Qualquer evidência de doença intercorrente grave ou descontrolada, incluindo, mas limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/ situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
17. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
18. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como o anticorpo [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Doença conhecida do sistema nervoso central (SNC) exceto metástases cerebrais tratadas neurologicamente estáveis ​​- definidas como metástases sem evidência de progressão ou hemorragia por pelo menos 2 semanas após o tratamento.
21. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores (ambulatoriais) ≤ 7 dias
22. História de distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal, diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte , etc]).

As seguintes são exceções a este critério:

1. Indivíduos com vitiligo ou alopecia
2. Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
3. Qualquer condição crônica da pele cuja dose não requeira terapia sistêmica
4. Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Investigador.
5. Indivíduos com doença cardíaca controlada apenas por dieta