AZD2811 a Durvalumab (MEDI4736) kombinovaná terapie u recidivujícího malobuněčného karcinomu plic (SUKSES-N5)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Subjekty musí být ve věku ≥ 18 let.
3. Tělesná hmotnost > 30 kg

4. Malobuněčný karcinom plic, který progredoval během nebo po terapii první linie.

   1. Režim 1. linie musí obsahovat režim na bázi platiny a musí mít zdokumentovanou radiologickou a/nebo klinickou progresi léčby.
   2. Refrakterní na chemoterapii první linie nebo relaps do 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie
   3. Pokud má subjekt citlivý relaps (relaps více než 6 měsíců od poslední dávky chemoterapie první linie), měl by před vstupem do studie dostat léčbu druhé linie.
5. Histologicky potvrzený SCLC s dokumentovanou expresí c-MYC (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Subjekty jsou ochotné a schopné dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
7. Stav výkonu ECOG 0-1
8. Subjekty musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

9. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl)
   2. Bílé krvinky (WBC) ≥ 3 x 109/l
   3. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   7. Subjekty musí mít sérový kreatinin (CR) ≤ 1,5násobek normální horní hranice studijní instituce nebo clearance kreatininu odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥ 45 ml/min: Odhadovaná clearance kreatininu = (140-věk [roky]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a, kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.
10. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí zobrazovacího nebo fyzikálního vyšetření na začátku a je vhodná pro opakované hodnocení.

11. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku Potenciální nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu a potvrzený před léčbou v den 1 každého cyklu

    Postmenopauza je definována jako:

    1. Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    4. Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    5. Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
12. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci, a to po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku (přípravků). ), aby se zabránilo otěhotnění u partnera.
13. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z archivu a/nebo čerstvé biopsie)
14. Volitelné: Poskytnutí samostatného informovaného souhlasu pro genetický výzkum. Pokud subjekt odmítne účast na genetickém výzkumu, nebude to mít žádný postih nebo ztrátu prospěchu subjektu. Subjekt nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu klinické studie, pokud souhlasí s hlavním informovaným souhlasem.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí zařazení do této studie nebo souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

2. Více než dva předchozí režimy chemoterapie pro léčbu malobuněčného karcinomu plic refrakterního na chemoterapii první linie nebo relapsu během 6 měsíců.

   (Imunoterapie se však nepočítá do předchozího režimu chemoterapie.)

3. Subjekty s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu > 2 let. Nebo pacienti s anamnézou leptomeningeální karcinomatózy.
4. Léčba jakýmkoli hodnoceným produktem během posledních 14 dnů před první dávkou ve studii.
5. Subjekty, které dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před studijní léčbou (nebo delší dobu v závislosti na definovaných charakteristikách použitých činidel). Subjekt může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
6. Současné užívání nebo užívání léků, bylinných doplňků a/nebo potravin, které významně modulují aktivitu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo P-glykoproteinu (P-gp) (vymývací období 2 týdny, ale 3 týdny u třezalky tečkované) . Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky.
7. Předchozí expozice inhibitoru AURKB nebo inhibitoru PD-1 nebo PD-L1 nebo CTLA-4.

8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
9. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného produktu a až 180 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.

10. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitilga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení (CTCAE verze 5.0)

    1. Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se zkoušejícím.
    2. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by jejich exacerbace léčbou durvalumabem byla, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se zkoušejícím.
11. Střevní obstrukce nebo krvácení do horního GI traktu 3. nebo 4. stupně podle CTCAE do 4 týdnů před zařazením.
12. Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou
13. INR ≥ 1,5 nebo jiné známky poruchy funkce jaterní syntézy

14. Subjekt má kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Střední interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTcF) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce.
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, srdeční blokáda prvního stupně.
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval .
    4. Nekontrolovaná hypertenze-krevní tlak (BP) ≥ 150/95 mmHg navzdory lékařské terapii.
    5. Nestabilní fibrilace síní nebo nestabilní srdeční arytmie s komorovou frekvencí > 100 bpm na EKG v klidu.
    6. Symptomatické srdeční selhání - New York Heart Association stupeň II až IV.
    7. Předchozí nebo současná kardiomyopatie.
    8. Těžké chlopenní onemocnění srdce.
    9. Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grade II až Grade IV navzdory lékařské terapii) nebo akutní koronární syndrom během 6 měsíců před screeningem.
    10. Subjekty s rizikem problémů s perfuzí mozku (např. karotická stenóza hypotenze, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg)
15. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo v plodném věku, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce durvalumabu nebo AZD2811.
16. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného interkurentního onemocnění, včetně, ale pouze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, intersticiálního plicního onemocnění, závažných chronických gastrointestinálních onemocnění spojených s průjmem nebo psychiatrických onemocnění/ sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
17. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako protilátka [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
19. Známá přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) jiné než neurologicky stabilní, léčené metastázy v mozku – definované jako metastázy bez známek progrese nebo krvácení po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě.
21. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší (ambulantní) chirurgické zákroky ≤ 7 dnů
22. Anamnéza aktivních nebo dříve zdokumentovaných autoimunitních nebo zánětlivých poruch (včetně zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], systémového lupus erytematózy, syndromu sarkoidózy nebo Wegenerova syndromu [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida , atd]).

Následující výjimky z tohoto kritéria:

1. Subjekty s vitiligem nebo alopecií
2. Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
4. Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci se zkoušejícím.
5. Subjekty se srdečním onemocněním kontrolovaným samotnou dietou