Traitement combiné AZD2811 et Durvalumab (MEDI4736) dans le cancer du poumon à petites cellules en rechute (SUKSES-N5)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement pleinement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans.
3. Poids corporel > 30 kg

4. Cancer du poumon à petites cellules qui a progressé pendant ou après un traitement de première ligne.

   1. Le régime de 1ère ligne doit avoir contenu un régime à base de platine et doit avoir documenté une progression radiologique et/ou clinique sous traitement.
   2. Réfractaire à la chimiothérapie de première intention ou rechute dans les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie de première intention
   3. Si le sujet a une rechute sensible (rechute de plus de 6 mois depuis la dernière dose de chimiothérapie de première intention), il doit recevoir un traitement de deuxième intention avant l'entrée dans l'étude.
5. SCLC histologiquement confirmé avec expression documentée de c-MYC (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Les sujets sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
7. Statut de performance ECOG 0-1
8. Les sujets doivent avoir une espérance de vie ≥ 3 mois à compter de la date proposée pour la première dose.

9. Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL)
   2. Globules blancs (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
   6. Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
   7. Les sujets doivent avoir une créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale de l'établissement d'étude ou une clairance de la créatinine estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ≥ 45 mL/min : clairance de la créatinine estimée = (140 ans [ans]) x poids (kg) (x F)a créatinine sérique (mg/dL) x 72 a où F=0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes.
10. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par imagerie ou examen physique au départ et qui convient à une évaluation répétée.

11. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer Test de grossesse urinaire ou sérique potentiel ou négatif lors du dépistage et confirmé avant le traitement le jour 1 de chaque cycle

    La post-ménopause est définie comme :

    1. Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
    2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
    3. Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
    4. Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
    5. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
12. Les hommes et les femmes en âge de procréer, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association, pendant toute la période de prise du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des produits expérimentaux. ) pour prévenir la grossesse chez un partenaire.
13. Fourniture d'un échantillon de tumeur (provenant soit d'archives et/ou d'une biopsie fraîche)
14. Facultatif : Fourniture d'un consentement éclairé séparé pour la recherche génétique. Si un sujet refuse de participer à la recherche génétique, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le sujet. Le sujet ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude décrits dans ce protocole d'étude clinique, tant qu'il consent au consentement éclairé principal.

Critère d'exclusion:

1. Inscription antérieure à la présente étude ou inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle

2. Plus de deux schémas de chimiothérapie antérieurs pour le traitement du cancer du poumon à petites cellules réfractaire à la chimiothérapie de première intention ou en rechute dans les 6 mois.

   (Cependant, l'immunothérapie n'est pas comptée dans le schéma de chimiothérapie antérieur.)

3. Sujets atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis > 2 ans. Ou des patients ayant des antécédents de carcinose leptoméningée.
4. Traitement avec tout produit expérimental au cours des 14 derniers jours avant la première dose de l'étude.
5. Sujets recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le sujet peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que celles-ci ont été commencées au moins 4 semaines avant le traitement.
6. Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui modulent de manière significative l'activité du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou de la glycoprotéine P (P-gp) (périodes de sevrage de 2 semaines, mais de 3 semaines pour le millepertuis) . Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et d'autres médicaments.
7. Exposition antérieure à un inhibiteur de l'AURKB ou à un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4.

8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
   2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
   3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
9. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du produit expérimental. Remarque : Les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le produit expérimental et jusqu'à 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.

10. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitilgo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion (CTCAE version 5.0)

    1. Les sujets atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'investigateur.
    2. Les sujets présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur.
11. Obstruction intestinale ou saignement gastro-intestinal supérieur de grade 3 ou 4 CTCAE dans les 4 semaines précédant l'inscription.
12. Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive
13. INR ≥ 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction de synthèse hépatique

14. Le sujet présente l'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia.
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, bloc cardiaque du premier degré.
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT .
    4. Hypertension artérielle (TA) non contrôlée ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical.
    5. Fibrillation auriculaire instable ou arythmie cardiaque instable avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm sur un ECG au repos.
    6. Insuffisance cardiaque symptomatique - New York Heart Association Grade II à Grade IV.
    7. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle.
    8. Cardiopathie valvulaire sévère.
    9. Angor non contrôlé (Société canadienne de cardiologie de grade II à grade IV malgré un traitement médical) ou syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le dépistage.
    10. Sujets à risque de problèmes de perfusion cérébrale (par exemple, sténose carotidienne hypotension, y compris une chute de la pression artérielle de> 20 mm Hg)
15. Sujets féminins qui sont enceintes ou qui allaitent ou qui sont en train de procréer ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de durvalumab ou d'AZD2811.
16. Tout signe de maladie intercurrente grave ou incontrôlée, y compris, mais limité à, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/ situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
17. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
18. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme l'anticorps [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
19. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Maladie connue du système nerveux central (SNC) autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables - définies comme des métastases ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement.
21. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures (ambulatoires) ≤ 7 jours
22. Antécédents de troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire, diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite) , etc]).

Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

1. Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
2. Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
4. Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec l'investigateur.
5. Sujets atteints d'une maladie cardiaque contrôlée par le régime alimentaire seul