AZD2811 og Durvalumab (MEDI4736) kombinationsterapi ved recidiverende småcellet lungekræft (SUKSES-N5)

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Forsøgspersoner skal være ≥ 18 år.
3. Kropsvægt > 30 kg

4. Småcellet lungekræft, der har udviklet sig under eller efter førstelinjebehandling.

   1. 1. linje kuren skal have indeholdt platinbaseret kur og skal have dokumenteret radiologisk og/eller klinisk progression i behandlingen.
   2. Refraktær over for første-linje kemoterapi eller tilbagefald inden for 6 måneder siden sidste dosis af første-line kemoterapi
   3. Hvis forsøgspersonen har følsomt tilbagefald (tilbagefald mere end 6 måneder siden sidste dosis af første-linje-kemoterapi), skal (s) han modtage anden-linje-behandling før studiestart.
5. Histologisk bekræftet SCLC med dokumenteret c-MYC-ekspression (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Forsøgspersoner er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
7. ECOG ydeevne status 0-1
8. Forsøgspersoner skal have en forventet levetid på ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

9. Forsøgspersoner skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL)
   2. Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   4. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   6. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN
   7. Forsøgspersoner skal have serumkreatinin (CR) ≤1,5 ​​gange den normale øvre grænse for undersøgelsesinstitutionen eller kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på ≥ 45 ml/min: Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.
10. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved billeddannelse eller fysisk undersøgelse ved baseline og er egnet til gentagen vurdering.

11. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder Potentiel eller negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening og bekræftet før behandling på dag 1 i hver cyklus

    Postmenopausal er defineret som:

    1. Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
    3. Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    4. Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    5. Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
12. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination, i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgsprodukt(er) ) for at forhindre graviditet hos en partner.
13. Udlevering af tumorprøve (fra enten arkivalier og/eller frisk biopsi)
14. Valgfrit: Udlevering af særskilt informeret samtykke til genetisk forskning. Hvis en forsøgsperson afslår at deltage i den genetiske forskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for forsøgspersonen. Forsøgspersonen vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen, der er beskrevet i denne kliniske undersøgelsesprotokol, så længe de giver samtykke til det primære informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse eller samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationel (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse

2. Mere end to tidligere kemoterapiregimer til behandling af småcellet lungecancer, der er refraktær over for førstelinje-kemoterapi eller tilbagefald inden for 6 måneder.

   (Imidlertid tæller immunterapi ikke med i den tidligere kemoterapi.)

3. Forsøgspersoner med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 2 år. Eller patienter med en historie med leptomeningeal carcinomatose.
4. Behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for de sidste 14 dage før den første dosis i undersøgelsen.
5. Forsøgspersoner, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Forsøgspersonen kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
6. Modtager eller har modtaget samtidig medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der signifikant modulerer cytochrom P450 3A4(CYP3A4) eller P-glykoprotein(P-gp) aktivitet (udvaskningsperioder på 2 uger, men 3 uger for perikon) . Bemærk, at disse inkluderer almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler.
7. Forudgående eksponering for en AURKB-hæmmer eller PD-1- eller PD-L1- eller CTLA-4-hæmmer.

8. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)
9. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsprodukt. Bemærk: Forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsprodukt og op til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.

10. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE grad≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitilgo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne (CTCAE version 5.0)

    1. Forsøgspersoner med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med investigator.
    2. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med investigator.
11. Intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.
12. Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind
13. INR ≥ 1,5 eller andre tegn på nedsat leversyntesefunktion

14. Forsøgspersonen har et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) ≥ 470ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion.
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, førstegrads hjerteblok.
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet .
    4. Ukontrolleret hypertension-blodtryk (BP) ≥ 150/95 mmHg trods medicinsk behandling.
    5. Ustabil atrieflimren eller ustabil hjertearytmi med en ventrikulær frekvens > 100 bpm på et EKG i hvile.
    6. Symptomatisk hjertesvigt - New York Heart Association Grade II til Grade IV.
    7. Tidligere eller nuværende kardiomyopati.
    8. Alvorlig hjerteklapsygdom.
    9. Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society Grade II til Grade IV trods medicinsk behandling) eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før screening.
    10. Personer med risiko for hjerneperfusionsproblemer (f.eks. carotisstenose hypotension, herunder et blodtryksfald på > 20 mm Hg)
15. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer eller føder eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter den sidste dosis af durvalumab eller AZD2811.
16. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk lidelse sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
17. Historie om allogen organtransplantation.
18. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som antistoffet [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
19. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Kendt centralnervesystem (CNS) sygdom bortset fra neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter behandling.
21. Større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre (ambulant) kirurgiske indgreb ≤ 7 dage
22. Anamnese med aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosis, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, rheumatoid arthritis, hypofysisk arthritis, , etc]).

Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

1. Personer med vitiligo eller alopeci
2. Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
3. Enhver kronisk hudlidelse, som ikke kræver systemisk behandling
4. Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med investigator.
5. Personer med hjertesygdom kontrolleret af diæt alene