AZD2811 e Durvalumab (MEDI4736) Terapia di combinazione nel carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato (SUKSES-N5)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I soggetti devono avere ≥ 18 anni di età.
3. Peso corporeo > 30 kg

4. Carcinoma polmonare a piccole cellule che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

   1. Il regime di prima linea deve contenere un regime a base di platino e deve avere una progressione radiologica e/o clinica documentata durante il trattamento.
   2. Refrattaria alla chemioterapia di prima linea o recidiva entro 6 mesi dall'ultima dose della chemioterapia di prima linea
   3. Se il soggetto ha una ricaduta sensibile (recidiva da più di 6 mesi dall'ultima dose di chemioterapia di prima linea), deve ricevere un trattamento di seconda linea prima dell'ingresso nello studio.
5. SCLC confermato istologicamente con espressione c-MYC documentata (≥ c-MYC IHC 1+)
6. - I soggetti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
7. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
8. I soggetti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

9. I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL)
   2. Globuli bianchi (WBC) ≥ 3 x 109/L
   3. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
   7. I soggetti devono avere creatinina sierica (CR) ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale dell'istituto di studio o clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di ≥ 45 ml/min: clearance della creatinina stimata = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.
10. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante imaging o esame fisico al basale ed è adatta per la valutazione ripetuta.

11. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile o test di gravidanza su siero o urine negativo allo screening e confermato prima del trattamento il giorno 1 di ogni ciclo

    La postmenopausa è definita come:

    1. Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    2. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    3. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    5. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
12. Gli uomini e le donne in età fertile, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono acconsentire all'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i prodotto/i sperimentale/i ) per prevenire la gravidanza in un partner.
13. Fornitura di campione di tumore (da biopsia d'archivio e/o fresca)
14. Facoltativo: Fornitura di un consenso informato separato per la ricerca genetica. Se un soggetto rifiuta di partecipare alla ricerca genetica, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il soggetto. Il soggetto non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel presente Protocollo di studio clinico, a condizione che acconsenta al consenso informato principale.

Criteri di esclusione:

1. Precedente arruolamento nel presente studio o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

2. Più di due precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario alla chemioterapia di prima linea o recidiva entro 6 mesi.

   (Tuttavia, l'immunoterapia non viene conteggiata come precedente regime chemioterapico.)

3. - Soggetti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 2 anni. O pazienti con una storia di carcinomatosi leptomeningea.
4. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni prima della prima dose in studio.
5. - Soggetti che ricevono chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il soggetto può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
6. Ricevere o aver ricevuto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano in modo significativo l'attività del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o della glicoproteina P (P-gp) (periodi di interruzione di 2 settimane, ma 3 settimane per l'erba di San Giovanni) . Nota che questi includono comuni antimicotici azolici, antibiotici macrolidi e altri farmaci.
7. Precedente esposizione a un inibitore AURKB o a un inibitore PD-1 o PD-L1 o CTLA-4.

8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
9. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo mentre ricevono il prodotto sperimentale e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

10. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitilgine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione (CTCAE versione 5.0)

    1. I soggetti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore.
    2. I soggetti con tossicità irreversibile di cui non si prevede ragionevolmente l'esacerbazione con il trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore.
11. Ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o grado 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
12. Ematuria: +++ al microscopio o al dipstick
13. INR ≥ 1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica

14. Il soggetto presenta uno dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, blocco cardiaco di primo grado.
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT .
    4. Ipertensione incontrollata-pressione arteriosa (PA) ≥ 150/95 mmHg nonostante la terapia medica.
    5. Fibrillazione atriale instabile o aritmia cardiaca instabile con una frequenza ventricolare > 100 bpm su un ECG a riposo.
    6. Insufficienza cardiaca sintomatica - New York Heart Association Grado da II a Grado IV.
    7. Cardiomiopatia precedente o attuale.
    8. Grave cardiopatia valvolare.
    9. Angina incontrollata (da Grado da II a Grado IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica) o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dello screening.
    10. Soggetti a rischio di problemi di perfusione cerebrale (ad es. ipotensione da stenosi carotidea, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mm Hg)
15. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o in età fertile o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di durvalumab o AZD2811.
16. Qualsiasi evidenza di malattia intercorrente grave o incontrollata, incluse ma limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattia psichiatrica/ situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
17. Storia del trapianto di organi allogenici.
18. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come anticorpo [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
19. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) diversa dalle metastasi cerebrali trattate e neurologicamente stabili - definita come metastasi senza evidenza di progressione o emorragia per almeno 2 settimane dopo il trattamento.
21. Interventi di chirurgia maggiore ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o interventi chirurgici minori (ambulatoriali) ≤ 7 giorni
22. Storia di malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (tra cui malattia infiammatoria intestinale, diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite , eccetera]).

Fanno eccezione a questo criterio:

1. Soggetti con vitiligine o alopecia
2. Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
4. Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con lo sperimentatore.
5. Soggetti con malattie cardiache controllate dalla sola dieta