AZD2811 ja durvalumabi (MEDI4736) yhdistelmähoito uusiutuneessa pienisoluisessa keuhkosyövässä (SUKSES-N5)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Tutkittavien tulee olla ≥ 18-vuotiaita.
3. Kehon paino > 30 kg

4. Pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on edennyt ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen.

   1. Ensimmäisen linjan hoito-ohjelman on sisällettävä platinapohjainen hoito-ohjelma ja sen on oltava dokumentoitu radiologinen ja/tai kliininen eteneminen hoidon aikana.
   2. Ei kestä ensilinjan kemoterapiaa tai uusiutuu 6 kuukauden sisällä viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta
   3. Jos koehenkilöllä on herkkä relapsi (relapsi yli 6 kuukautta viimeisestä ensimmäisen linjan kemoterapiaannoksesta), hänen tulee saada toisen linjan hoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.
5. Histologisesti vahvistettu SCLC, jossa on dokumentoitu c-MYC-ekspressio (≥ c-MYC IHC 1+)
6. Koehenkilöt ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten aikana.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
8. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta ehdotetusta ensimmäisestä annospäivästä.

9. Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

   1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl)
   2. Valkosolut (WBC) ≥ 3 x 109/l
   3. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
   4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   5. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
   6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN
   7. Koehenkilöiden seerumin kreatiniinin (CR) on oltava ≤1,5 ​​kertaa tutkimuslaitoksen normaali yläraja tai kreatiniinipuhdistuma, joka on arvioitu Cockcroft-Gault-yhtälön avulla ≥ 45 ml/min: Arvioitu kreatiniinipuhdistuma = (140-ikä [vuotiaat]) x paino (kg) (x F)a seerumin kreatiniini (mg/dl) x 72 a, jossa F = 0,85 naisilla ja F = 1 miehillä.
10. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa kuvantamisen tai fyysisen tutkimuksen perusteella ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin.

11. Postmenopausaalinen tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä Potentiaalinen tai negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaustesti seulonnassa ja varmistettu ennen hoitoa jokaisen syklin päivänä 1

    Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
    3. Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden väli viimeisistä kuukautisista
    5. Kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
12. Seksuaalisesti aktiivisten ja hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään koko tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimusvalmisteen annoksen jälkeen. ) estääksesi kumppanin raskauden.
13. Kasvainnäytteen toimittaminen (joko arkistosta ja/tai tuoreesta biopsiasta)
14. Valinnainen: Erillinen tietoinen suostumus geenitutkimukselle. Jos tutkittava kieltäytyy osallistumasta geenitutkimukseen, koehenkilölle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Koehenkilöä ei suljeta pois tässä kliinisen tutkimuksen pöytäkirjassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista, kunhan hän suostuu pääasialliseen tietoon perustuvaan suostumukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen tai samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana

2. Yli kaksi aikaisempaa kemoterapiahoitoa pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon, joka ei kestä ensilinjan kemoterapiaa tai uusiutuu 6 kuukauden sisällä.

   (Immunoterapiaa ei kuitenkaan lasketa aikaisempaan kemoterapiaan.)

3. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä yli 2 vuoden ajan. Tai potilaat, joilla on ollut leptomeningeaalinen karsinomatoosi.
4. Hoito millä tahansa tutkimustuotteella viimeisten 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
5. Koehenkilöt, jotka saavat mitä tahansa systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon kuluessa viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta (tai pidemmän ajan riippuen käytettyjen aineiden määritellyistä ominaisuuksista). Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
6. Samanaikaisen sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) tai P-glykoproteiinin (P-gp) aktiivisuutta merkittävästi säätelevien lääkkeiden, yrttilisäravinteiden ja/tai elintarvikkeiden saaminen tai saaminen (huuhtelujaksot 2 viikkoa, mutta mäkikuisman osalta 3 viikkoa) . Huomaa, että näihin kuuluvat tavalliset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut lääkkeet.
7. Aiempi altistuminen AURKB-estäjälle tai PD-1- tai PD-L1- tai CTLA-4-estäjälle.

8. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
   2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
9. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimustuotteen annosta. Huomautus: Jos koehenkilöt ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimusvalmistetta ja enintään 180 päivää viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.

10. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE luokka ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitilgoa ja sisällyttämistä koskevissa kriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja (CTCAE versio 5.0)

    1. Koehenkilöt, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkijan kanssa kuultuaan.
    2. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan tutkijan kanssa.
11. Suolistotukos tai CTCAE-asteen 3 tai 4 ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
12. Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla
13. INR ≥ 1,5 tai muita todisteita maksan synteesitoiminnan heikkenemisestä

14. Tutkittavalla on jokin seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTcF) ≥ 470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjausta käyttäen.
    2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, ensimmäisen asteen sydänkatkos.
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa .
    4. Hallitsematon hypertensio - verenpaine (BP) ≥ 150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta.
    5. Epästabiili eteisvärinä tai epästabiili sydämen rytmihäiriö, jonka kammiotaajuus on > 100 lyöntiä minuutissa EKG:ssä levossa.
    6. Oireinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin aste II - Grade IV.
    7. Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia.
    8. Vaikea sydänläppäsairaus.
    9. Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society Grade II - Grade IV lääkehoidosta huolimatta) tai akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
    10. Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski (esim. kaulavaltimon ahtauma hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mm Hg)
15. Naispuoliset, raskaana olevat, imettävät tai raskaana olevat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispuoliset henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukautta viimeisen durvalumabi- tai AZD2811-annoksen jälkeen.
16. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta rinnakkaissairaudesta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakava krooninen maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy ripuli, tai psykiatrinen sairaus/ sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE:n riskiä tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
17. Allogeenisen elinsiirron historia.
18. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Koehenkilöt, joilla on aiemmin tai parantunut HBV-infektio (määritelty vasta-aineeksi [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttuminen), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
19. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
20. Tunnettu keskushermostosairaus, muu kuin neurologisesti stabiilit, hoidetut aivometastaasit – määritelty metastaasiksi, jossa ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta vähintään 2 viikkoon hoidon jälkeen.
21. Suuret kirurgiset toimenpiteet ≤ 28 päivää tutkimushoidon aloittamisesta tai pienet (avohoito) kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää
22. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosis, sarkoidoosin oireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti , jne]).

Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa
3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
4. Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkijan kuulemisen jälkeen.
5. Potilaat, joilla on sydänsairaus, jota hallitaan pelkällä ruokavaliolla