ART 后 RPL 的静脉注射免疫球蛋白和泼尼松龙。 (RPL)
辅助生殖技术治疗后不明原因复发性流产的女性静脉注射免疫球蛋白和泼尼松龙：一项随机、双盲、安慰剂对照试验
复发性流产 (RPL) 影响了大约 5% 的育龄妇女。 RPL 的根本原因通常是未知的，可能是多因素的，并且没有记录在案的对活产机会有影响的治疗方法。 在不明原因的 RPL 病例中，主要假设免疫系统起着关键的致病作用，因为自身抗体和特定的人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因以及白细胞亚群的不平衡分布，尤其是自然杀伤 (NK) 细胞和 T-辅助 (Th) 细胞，在不明原因的 RPL 患者中更常见。 出于这个原因，许多用于自身免疫性疾病的治疗方案已经在 RPL 患者身上进行了测试，例如泼尼松龙和静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)。
IVIg (Privigen) 由广谱的结构和功能完整的 IgG 抗体组成。 作用机制尚未完全阐明，但 IVIg 确实有助于调理和中和外来细胞和病原体。 泼尼松龙通过抑制多形核白细胞的迁移、降低免疫系统的体积和活性以及毛细血管通透性来支持这种抗炎作用。
一项回顾性观察性试点研究表明，在妊娠早期联合使用强的松和 IVIg 可提高辅助生殖技术 (ART) 后 RPL 女性活产的机会（Nyborg 等人，2014 年）。
需要一项随机对照研究来确定这种免疫调节治疗是否对 ART 后不明原因 RPL 患者（定义为 IVF 或 ICSI ad FER）确实有效。 潜在地，这项研究将能够为 ART 后不明原因 RPL 的女性提供有效治疗证据，否则她们的预后很差。
研究概览
地位
详细说明
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，本研究旨在调查在怀孕前和怀孕早期使用泼尼松龙和静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 治疗是否会提高接受人工生殖技术 (ART) 治疗的妇女活产的机会)（定义为 IVF 或 ICSI 或 FER 治疗）在先前 ART 后复发性流产 (RPL) 之后。
如果可以确认提高活产率，该治疗将是第一个记录在案的针对接受 ART 治疗的 RPL 女性的治疗补充剂。 非常需要具有这种效果的治疗。 如果治疗提高出生率，它也可能改善生活质量并减少与 RPL 和 ART 治疗相关的有害焦虑和压力症状，因为负担（包括治疗次数和损失次数）将减少。
潜在的研究参与者将在转诊至位于丹麦奥尔堡大学医院 (AaUH) 的西丹麦复发性流产中心（以下称为 RPL 中心）的患者中确定。
在 RPL 中心的第一次预约中，将收集一份对 RPL 检查很重要的标准健康信息列表以及 RPL 中心的标准血样。
治疗：参与者将按 1:1 的比例随机分配到主动免疫调节治疗组和安慰剂治疗组（参见武器和干预措施）。 研究治疗从患者月经周期的第一天开始，她的生育诊所计划在这一天移植胚胎/囊胚，并一直持续到妊娠试验阴性、生化妊娠丢失/流产或妊娠第 8+0 周，以先到者为准。
从周期的第一天到胚胎移植，每天服用一粒药片（5 毫克泼尼松龙或安慰剂）。 第一次输注（IVIg 或白蛋白）在胚胎移植前 5 个工作日和胚胎移植后 2 个工作日内进行。 在胚胎移植当天，每天服用两片。
ET 后大约 14 天，患者将进行妊娠试验。 如果呈阳性，患者将在当地医院每隔 1-2 天测量两次血浆 hCG。 随着血浆 hCG 的充分增加，患者将在妊娠第 5、6 和 7 周接受最后 3 次输注，并继续服用药片。 如果她没有怀孕，研究药物治疗将不会继续。
在第一次输注治疗当天和大约四个星期后（她在怀孕期间进行第三次输注治疗的那天），将采集一份研究特定的血样用于我们的研究生物库。 对于在妊娠第 6 周前未怀孕或流产（因此不来进行第三次输注）的参与者，我们将要求这些参与者也来采集第二份血样。 血液样本将由 AaUH 的临床免疫学系进行分析。
此外，在由同一研究人员进行的另一项研究中，一组 37 名健康的育龄女性，之前没有已知的流产史，将在黄体期收集一份血样，并根据相同的方案进行分析，并将作为两个研究组的参照组。
对血液样本的即时分析将通过流式细胞术量化 NK 细胞、B 细胞和 T 细胞亚群。 此外，还将对 25 名患者进行白细胞亚群活性的 TruCulture 分析。 研究/未来的生物库将储存冷冻血清和血浆，用于分析免疫标记物，包括较小的细胞外囊泡。
如果参与者在第 8+0 周之前最后一次输注研究药物后仍然怀孕，她将在 AaUH 的 RPL 中心、当地生育诊所和当地医院接受常规监测。 她将在颈项扫描后 2 周和预产期后 2 周收到一份调查问卷，以收集有关她的怀孕、分娩和围产期结果的数据。
研究相关数据将从医疗记录、出生记录、问卷调查和研究生物库中收集。
从入院之日到最后一次输注治疗后 6 个月或如果她怀孕，直到她的孩子出生，所有参与者的不良事件都会被记录下来。 将记录参与者及其孩子的不良事件。 为了支持依从性和对副作用的细致报告，所有参与者都会收到一个文件夹，其中包含泼尼松龙、IVIg 和白蛋白的所有已知副作用列表、一本带有每天服用药片的方框的日记，以及一张表格其中可以持续注意到副作用。 根据孩子的说法，不良的围产期结果（例如，低出生体重、早产、死产）和畸形将在出生后被记录下来。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aalborg、丹麦、9000
- • The Centre for Recurrent Pregnancy Loss of Western Denmark, Department of Obstetrics and Gynaecology, Aalborg University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
≥ 2 次连续流产（流产或生化妊娠）的女性 ≤ 在与当前伴侣或卵子/精子捐赠者进行 ART 后第 10 周完成妊娠*
- 非人为流产的孕周将根据流产临床症状的日期或在检测流产的超声波扫描中测量的流产胎儿的头臀长。 如果参与者计划在研究周期中使用卵子捐赠，则前两次流产也一定是使用卵子捐赠发生的；但是，不需要在所有三个胚胎移植中使用相同的卵子供体。
排除标准：
- 体重指数≥35
- 年龄≥41
- 显着子宫畸形
- 已知的父母平衡染色体易位
- ≥2 次妊娠，胎儿核型异常
- 患有 IgA 缺乏症、IgA 自身抗体或高脯氨酸血症的患者
与泼尼松龙相互作用的药物治疗
- CYP3A4 抑制剂（fx 红霉素、伊曲康唑、利托那韦、洛匹那韦）、CYP3A4 诱导剂（fx 苯巴比妥、苯妥英和利福平）、袢利尿剂、噻嗪类、两性霉素 B、β2 激动剂、抗糖尿病药、白介素 2、生长激素、抗胆碱能药和常规治疗与非甾体抗炎药。
- 中/重度高血压、糖尿病、心功能不全、严重精神障碍、库欣综合征、重症肌无力、眼部单纯疱疹、嗜铬细胞瘤、系统性硬化症、中/重度肾功能不全患者。
- 临床或生化特征表明妊娠期间需要肝素或左旋甲状腺素治疗的患者
- 既往接受过 IVIg 治疗
- 对泼尼松龙和/或 IVIg 过敏
- AMH
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：积极治疗组
静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 和泼尼松龙。 IVIG 在胚胎/囊胚移植 (ET) 时（ET 前 5 天至 ET 后 2 天）给药，如果参与者怀孕，则在妊娠第 5、6 和 7 周重复输注（相同剂量）。 孕前体重≤70公斤的参与者将接受25克免疫球蛋白（250毫升），体重70-85公斤的参与者将接受30克免疫球蛋白（300毫升），体重≥85公斤的参与者将接受35克免疫球蛋白（350毫升）毫升）在每次输注时，这将接近每公斤体重 0.4 克 IVIg。 泼尼松龙，片剂，5 毫克。从月经周期的前 3 天开始每天服用 1 片，直至东部时间。 在 ET 当天，参与者将她的剂量加倍至每天 2 片，直到妊娠试验阴性、生化损失/流产时间或怀孕第 8+0 周，以先到者为准。 在完成戒烟之前，用一片片剂逐渐停药四天。 |
输注：初始输注速率为 0.3 ml/kg BW/hr，大约 30 分钟。
如果耐受性良好，输注速率可逐渐增加至 4.8 ml/kg BW/hr。
在输液过程中，医护人员在场以确保在严重 AR 的情况下立即采取行动。
在治疗之前、期间和之后监测血压和脉搏。
如果发生过敏反应，则停止治疗并将参与者排除在外。
医院病房备有 0.1% 肾上腺素溶液，以防发生过敏反应。
其他名称：
ET 前 5 mg，ET 后 10 mg，直至妊娠第 8+0 周
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安慰剂比较：被动治疗组
人白蛋白输液和安慰剂片剂。 人白蛋白，5%，(CLS Behring)。 孕前体重≤70公斤的参与者每次输注250毫升，体重70-85公斤的参与者每次输注300毫升，体重≥85公斤的参与者每次输注350毫升。 计划在 ET 时（ET 前 5 天至 ET 后 2 天）给药，如果参与者怀孕，则在妊娠第 5、6 和 7 周以相同体积重复输注。 安慰剂片：含有 85 毫克乳糖一水合物、86 毫克马铃薯淀粉、8.1 毫克滑石粉、3 毫克明胶和 0.9 毫克硬脂酸镁。 从月经周期的前 3 天开始每天服用 1 片，直至东部时间。 在 ET 当天，参与者将她的剂量加倍至每天 2 片，直到妊娠试验阴性、生化损失/流产时间或怀孕第 8+0 周，以先到者为准。 在完成戒烟之前，用一片片剂逐渐停药四天。 |
输注：在大约 30 分钟内以 0.3 ml/kg BW/hr 的初始输注速率。
如果耐受性良好，输注速率可逐渐增加至 4.8 ml/kg BW/hr。
在输液过程中，医护人员在场以确保在严重 AR 的情况下立即采取行动。
在治疗之前、期间和之后监测血压和脉搏。
如果发生过敏反应，则停止治疗并将参与者排除在外。
医院病房备有 0.1% 肾上腺素溶液，以防发生过敏反应。
其他名称：
ET 前 1 片，ET 后 2 片，直至妊娠第 8+0 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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ITT 人群中颈部扫描的正常活胎儿
大体时间：胚胎移植后12周
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在颈部扫描时至少有一个明显正常胎儿存活的参与者的频率（约 第 12 周）分别接受积极治疗和安慰剂治疗的患者。 在这里，主要分析将作为意向治疗 (ITT) 分析进行，包括所有在 ART 周期开始时被分配到积极治疗或安慰剂治疗的参与者，即使他们没有接受 IVIg 输注或由于取消胚胎/囊胚移植而导致的白蛋白。 |
胚胎移植后12周
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PP 人群颈部扫描的正常活胎儿
大体时间：胚胎移植后12周
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在颈部扫描时至少有一个明显正常胎儿存活的参与者的频率（约 第 12 周）分别接受积极治疗和安慰剂治疗的患者。 在这里，主要分析将作为符合方案 (PP) 分析进行，包括随机分组并在胚胎/胚泡移植时接受分配的研究药物输注并进行移植的患者。 |
胚胎移植后12周
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ITT 人口的活产率
大体时间：交货时
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所有随机参与者中有活产儿（分娩后立即出现生命迹象 >24 周）的参与者的频率
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交货时
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PP 人口的活产率
大体时间：交货时
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在所有满足 PP 分析标准的参与者中，有活产婴儿（分娩后立即出现生命迹象 >24 周）的参与者的频率
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交货时
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ITT 人群胚胎移植后怀孕的参与者在颈部扫描时的正常活胎儿
大体时间：胚胎移植后12周
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ITT 人群中至少有一个明显正常的胎儿在颈部扫描时存活的参与者的频率（约
第 12 周）在分别接受积极治疗和安慰剂治疗且在胚胎移植后怀孕的患者中。
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胚胎移植后12周
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在 PP 人群胚胎移植后怀孕的参与者的颈部扫描显示正常的活胎儿
大体时间：胚胎移植后12周
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在颈部扫描时至少有一个明显正常胎儿存活的 PP 人群参与者的频率（约
第 12 周）在分别接受积极治疗和安慰剂治疗且在胚胎移植后怀孕的患者中。
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胚胎移植后12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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母体不良反应
大体时间：胚胎移植后9个月。
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在 ITT 人群中出现可能与研究药物相关的不良反应（包括头痛、皮疹和发烧）的参与者人数。
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胚胎移植后9个月。
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妊娠试验阴性
大体时间：胚胎移植后9个月。
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ITT 人群中 ET 后妊娠试验阴性的参与者人数。
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胚胎移植后9个月。
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流产率
大体时间：妊娠 24 周前
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ITT 人群中流产（定义为妊娠 24 周前流产）的参与者人数（定义为每次转移血清 β-hCG 浓度升高 >25 UI/L）。
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妊娠 24 周前
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流产胎儿核型异常率
大体时间：妊娠 24 周前
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在所有进行 evac 流产的参与者中，具有未知或正常核型的流产频率。
和染色体分型。
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妊娠 24 周前
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死产率
大体时间：胚胎移植后9个月。
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在怀孕的参与者人数中死产（定义为 24 周或更长时间胎儿死亡或没有生命迹象）的参与者人数（定义为每次转移血清 β hCG 浓度升高 >25 UI/L）在 ITT 人群中。
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胚胎移植后9个月。
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先天性畸形发生率
大体时间：交货后 1 周
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ITT 人口中所有活产婴儿中患有先天性畸形的活产婴儿数量。
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交货后 1 周
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早产率
大体时间：交货后 1 周
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ITT 人群中所有活产婴儿中妊娠 37+0 周前的活产婴儿数量。
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交货后 1 周
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低出生体重率 (BW)
大体时间：交货后 1 周
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有 BW 的活产数
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交货后 1 周
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先兆子痫发生率
大体时间：交货后 1 周
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患有高血压（收缩压 (SBP) 大于或等于 140 毫米汞柱或舒张压 (DBP) 大于或等于 90 毫米汞柱）和蛋白尿（>0.3 克/天或尿液）的怀孕参与者人数 >24 周白蛋白/肌酐比率≥ 300 mg/g）在 ITT 人群中所有怀孕 24 周以上的参与者中。
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交货后 1 周
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妊娠糖尿病的发生率
大体时间：交货后 1 周
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在 ITT 人群中超过 24 周的所有怀孕参与者中患有妊娠糖尿病（即口服摄入 75g 葡萄糖溶液后 2 小时 >9.0 mmol/l 定义为口服葡萄糖激发试验 (OGCT)）的怀孕参与者人数。
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交货后 1 周
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妊娠高血压率
大体时间：交货后 1 周
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怀孕 24 周以上患有高血压的参与者人数（即
ITT 人群中所有怀孕 24 周以上的参与者的收缩压 (SBP) 大于或等于 140 毫米汞柱或舒张压 (DBP)。
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交货后 1 周
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胚胎/胎儿核型异常率
大体时间：妊娠 24 周前
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在 ITT 人群中进行核型测试的所有流产中，胚胎/胎儿核型异常的流产数量。
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妊娠 24 周前
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男孩的频率
大体时间：交货后立即
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男孩活产的百分比
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交货后立即
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ole B Christiansen、Aalborg University Hospital, Denmark
出版物和有用的链接
一般刊物
- Norgaard-Pedersen C, Nielsen K, Steffensen R, Eriksen L, Jorgensen MM, Kesmodel US, Christiansen OB. Intravenous immunoglobulin and prednisolone to women with unexplained recurrent pregnancy loss after assisted reproductive technology treatment: a protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2022 Sep 22;12(9):e064780. doi: 10.1136/bmjopen-2022-064780.
- Norgaard-Pedersen C, Kesmodel US, Jorgensen MM, Christiansen O. Intravenous immunoglobulin and prednisolone to women with unexplained recurrent pregnancy loss after assisted reproductive technology treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2025 Nov 19;15(11):e106024. doi: 10.1136/bmjopen-2025-106024.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CNPOBC2020
- 2020-000256-35 (EudraCT编号)
- U1111-1273-8585 (其他标识符：WHO Universal Trial Number (UTN))
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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