Intravenózní imunoglobulin a prednisolon pro RPL po ART. (RPL)
Intravenózní imunoglobulin a prednisolon ženám s nevysvětlenou opakovanou ztrátou těhotenství po léčbě technologií asistované reprodukce: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
Opakovaná těhotenská ztráta (RPL) postihuje asi 5 % žen v reprodukčním věku. Základní příčina RPL je nejčastěji neznámá, pravděpodobně multifaktoriální, a neexistuje žádná léčba s prokázaným účinkem na šanci na narození živého dítěte. V nevysvětlených případech RPL se předpokládá, že klíčovou, příčinnou roli hraje primárně imunitní systém, protože autoprotilátky a specifické alely lidského leukocytárního antigenu (HLA) a také nevyvážená distribuce podskupin leukocytů, zejména přirozených zabíječů (NK) buněk a T- pomocné (Th) buňky, se vyskytuje častěji u pacientů s nevysvětlitelnou RPL. Z tohoto důvodu bylo na pacientech s RPL testováno mnoho léčebných režimů používaných u autoimunitních onemocnění, jako je například prednisolon a intravenózní imunoglobulin (IVIg).
IVIg (Privigen) se skládají ze širokého spektra strukturálně a funkčně neporušených IgG protilátek. Mechanismus účinku není plně objasněn, ale rozhodně IVIg pomáhají opsonizovat a neutralizovat cizí buňky a patogeny. Prednisolon podporuje tento protizánětlivý účinek potlačením migrace polymorfonukleárních leukocytů a snížením objemu a aktivity imunitního systému a kapilární permeability.
Retrospektivní observační pilotní studie naznačila, že kombinace prednisonu a IVIg v prvním trimestru zlepšuje šanci na porod živého dítěte u žen s RPL po technologiích asistované reprodukce (ART) (Nyborg et al., 2014).
Randomizovaná kontrolovaná studie je nezbytná ke stanovení, zda je tato imunomodulační léčba rozhodně účinná u pacientů s nevysvětlenou RPL po ART (definované jako IVF nebo ICSI ad FER). Tato studie bude potenciálně schopna poskytnout důkazy pro účinnou léčbu žen s nevysvětlenou RPL po ART, které mají jinak špatnou prognózu.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii si tato studie klade za cíl zjistit, zda léčba prednisolonem a intravenózním imunoglobulinem (IVIg) před a v časném těhotenství zlepšuje šanci na porod živého dítěte u žen podstupujících léčbu umělými reprodukčními technologiemi (ART ) (definované jako léčba IVF nebo ICSI nebo FER) po předchozí recidivující ztrátě těhotenství (RPL) po ART.
Pokud bude možné potvrdit zlepšenou živou porodnost, bude léčba prvním zdokumentovaným doplňkem léčby pro ženy s RPL podstupujícími léčbu ART. Léčba s takovým účinkem je vysoce žádoucí. Pokud léčba zvýší porodnost, potenciálně také zlepší kvalitu života a sníží škodlivé úzkostné a stresové symptomy spojené s léčbou RPL a ART, protože se sníží zátěž (včetně počtu ošetření a počtu ztrát).
Potenciální účastníci studie budou identifikováni mezi pacientkami, které budou odeslány do Centra pro opakované těhotenské ztráty v západním Dánsku (dále jen The RPL Center), které se nachází v Aalborg University Hospital (AaUH) Dánsko.
Při první schůzce v Centru RPL bude odebrán seznam standardních zdravotních informací důležitých pro vyšetření RPL spolu se standardním vzorkem krve Centra RPL.
Léčba: Účastníci budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 k aktivní imunomodulační léčbě oproti léčbě placebem (viz paže a intervence). Studovaná léčba začíná první den menstruačního cyklu pacientky, ve kterém její klinika pro plodnost plánuje transfer embrya/blastocysty a pokračuje až do negativního těhotenského testu, do doby biochemické těhotenské ztráty/potratu nebo do týdne těhotenství 8+0, podle toho, co nastane dříve.
od prvního dne cyklu až do přenosu embrya se užívá jedna tableta (5 mg prednisolonu nebo placeba) denně. První infuze (IVIg nebo albumin) se podává do 5 pracovních dnů před a 2 pracovní dny po embryotransferu. V den přenosu embrya se užívají dvě tablety denně.
Přibližně 14 dní po ET bude pacientce proveden těhotenský test. Je-li pozitivní, pacientce bude v místní nemocnici dvakrát s intervalem 1-2 dnů změřen plazmatický hCG. Při adekvátním zvýšení plazmatického hCG bude pacientka objednána na poslední 3 infuze v 5., 6. a 7. týdnu gestace a bude pokračovat v užívání tablet. Pokud není těhotná, studijní medikace nebude pokračovat.
V den první infuzní léčby a znovu přibližně o čtyři týdny později (v den její třetí infuzní léčby během těhotenství) bude odebrán vzorek krve specifické pro studii pro naši výzkumnou biobanku. U účastnic, které nedosáhnou těhotenství nebo potratí před 6. týdnem těhotenství (a proto nepřijdou na třetí infuzi), požádáme tyto účastnice, aby se dostavily i na druhý odběr krve. Vzorky krve budou analyzovány Oddělením klinické imunologie AaUH.
Kromě toho v samostatné studii provedené stejnými výzkumníky bude skupině 37 zdravých žen v reprodukčním věku bez předchozích známých těhotenských ztrát odebrán jeden vzorek krve v jejich luteální fázi a analyzován podle stejného protokolu a bude sloužit jako referenční skupina ke dvěma studijním skupinám.
Okamžitá analýza krevního vzorku kvantifikuje podskupiny NK-buněk, B-buněk a T-buněk pomocí průtokové cytometrie. U 25 pacientů bude také provedena TruCulture analýza aktivity podskupin leukocytů. Výzkumná/budoucí biobanka bude uchovávat zmrazené sérum a plazmu pro analýzu imunitních markerů včetně menších extracelulárních vezikul.
Pokud je účastnice po poslední infuzi studijního léku před týdnem 8+0 stále těhotná, bude jí nabídnuto rutinní sledování v The RPL Center v AaUH, na její místní klinice pro plodnost a v její místní nemocnici. 2 týdny po skenování šíje a 2 týdny po termínu obdrží dotazník pro sběr dat týkajících se jejího těhotenství, porodu a perinatálního výsledku.
Data relevantní pro studii budou shromažďována ze zdravotních záznamů, záznamů o narození, dotazníků a výzkumné biobanky.
Nežádoucí účinky budou zaznamenány u všech účastníků ode dne přijetí a do 6 měsíců po poslední infuzní léčbě nebo do narození jejího dítěte, pokud otěhotní. Obě nežádoucí příhody u účastníka a jejího dítěte budou zaznamenány. Na podporu dodržování předpisů a pečlivého hlášení nežádoucích účinků dostanou všichni účastníci složku se seznamem všech známých nežádoucích účinků prednisolonu, IVIg a albuminu, deník s políčky k zaškrtnutí každého dne užití tablety (tablet) a tabulku u kterých lze neustále pozorovat vedlejší účinky. Podle dítěte budou po narození zaznamenány negativní perinatální výsledky (např. nízká porodní hmotnost, předčasný porod, mrtvé narození) a malformace.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Aalborg, Dánsko, 9000
- • The Centre for Recurrent Pregnancy Loss of Western Denmark, Department of Obstetrics and Gynaecology, Aalborg University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Ženy s ≥ 2 po sobě jdoucími těhotenskými ztrátami (potraty nebo biochemická těhotenství) ≤ dokončený gestační týden 10 po ART se současným partnerem nebo s dárcem vajíčka/sperma*
- Gestační týden neindukovaných těhotenských ztrát bude záviset na datu klinických příznaků potratu nebo délce temeno-kobylka plodu zmeškaného potratu měřené na ultrazvukovém skenu detekujícím ztrátu těhotenství. Pokud účastník plánuje ve studijním cyklu využít darování vajíček, k předchozím dvěma těhotenským ztrátám muselo dojít také s využitím darování vajíček; není však vyžadováno použití stejného dárkyně vajíček ve všech třech transferech embryí.
Kritéria vyloučení:
- BMI ≥35
- Věk ≥41
- Významné děložní malformace
- Známé rodičovské vyvážené chromozomální translokace
- ≥2 předchozí těhotenství s plody se známým abnormálním karyotypem
- Pacienti s deficitem IgA, IgA-autoprotilátkami nebo hyperprolinémií
Léčba léky interagujícími s prednisolonem
- Inhibitory CYP3A4 (fx erytromycin, itrakonazol, ritonavir, lopinavir), induktory CYP3A4 (fx fenobarbital, fenytoin a rifampicin), kličková diuretika, thiazidy, amfotericin B, beta2-agonisté, antidiabetika a 2-antidiabetika, antidiabetika, interleukinacholinová antidiabetika s NSAID.
- Pacienti se středně těžkou/těžkou hypertenzí, diabetes mellitus, srdeční insuficiencí, těžkými duševními poruchami, Cushingovým syndromem, myasthenia gravis, očním herpes simplex, feochromocytomem, systémovou sklerózou a středně těžkou/těžkou renální dysfunkcí.
- Pacientky s klinickým nebo biochemickým profilem indikujícím potřebu léčby heparinem nebo levothyroxinem během těhotenství
- Předchozí léčba IVIg
- Alergie na prednisolon a/nebo IVIg
- AMH
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Aktivní léčebná skupina
Intravenózní imunoglobulin (IVIg) a prednisolon. IVIG se podává v době přenosu embrya/blastocysty (ET) (5 dní před až 2 dny po ET) a pokud účastnice otěhotní, infuze (stejná dávka) se opakuje v 5., 6. a 7. týdnu gestace. Účastnice s hmotností před otěhotněním ≤ 70 kg dostanou 25 g imunoglobulinu (250 ml), účastnice s hmotností 70–85 kg 30 g imunoglobulinu (300 ml) a účastnice s hmotností ≥ 85 kg 35 g imunoglobulinu (350 ml) při každé infuzi, což bude přibližně 0,4 g IVIg na kg tělesné hmotnosti. Prednisolon, tablety, 5 mg. 1 tableta denně zahájena během prvních 3 dnů menstruačního cyklu a do ET. V den ET zdvojnásobí účastnice svou dávku na 2 tablety denně až do negativního těhotenského testu, do doby biochemické ztráty/potratu nebo do 8.+0. týdne těhotenství, podle toho, co nastane dříve. Postupné vysazování čtyři dny s jednou tabletou před dokončením vysazení. |
infuze: Počáteční rychlost infuze 0,3 ml/kg tělesné hmotnosti/hod za přibližně 30 minut.
Je-li dobře snášen, může být rychlost infuze postupně zvýšena na 4,8 ml/kg tělesné hmotnosti/hod.
Během infuze je přítomen zdravotnický personál, který zajistí okamžitý zásah v případě závažné AR.
Krevní tlak a puls jsou monitorovány před, během a po léčbě.
V případě anafylaxe je léčba přerušena a účastník je vyloučen.
Nemocniční oddělení má připravené 0,1% roztoky adrenalinu pro případ anafylaxe.
Ostatní jména:
5 mg před ET a 10 mg po ET do gestačního týdne 8+0
|
|
Komparátor placeba: Skupina pasivní léčby
Infuze lidského albuminu a placebo tablety. Lidský albumin, 5 %, (CLS Behring). Účastníci s hmotností před otěhotněním ≤ 70 kg dostanou 250 ml, účastníci s hmotností 70-85 kg dostanou 300 ml a účastníci s hmotností ≥ 85 kg dostanou 350 ml při každé infuzi. Podání je plánováno v době ET (5 dní před až 2 dny po ET) a pokud účastnice otěhotní, infuze se opakuje ve stejném objemu v 5., 6. a 7. týdnu gestace. Placebo tablety: obsahují 85 mg monohydrátu laktózy, 86 mg bramborového škrobu, 8,1 mg mastku, 3 mg želatiny a 0,9 mg stearanu hořečnatého. 1 tableta denně zahájena během prvních 3 dnů menstruačního cyklu a do ET. V den ET zdvojnásobí účastnice svou dávku na 2 tablety denně až do negativního těhotenského testu, do doby biochemické ztráty/potratu nebo do 8.+0. týdne těhotenství, podle toho, co nastane dříve. Postupné vysazování čtyři dny s jednou tabletou před dokončením vysazení. |
Infuze: Počáteční rychlost infuze 0,3 ml/kg tělesné hmotnosti/hod za přibližně 30 minut.
Je-li dobře snášen, může být rychlost infuze postupně zvýšena na 4,8 ml/kg tělesné hmotnosti/hod.
Během infuze je přítomen zdravotnický personál, který zajistí okamžitý zásah v případě závažné AR.
Krevní tlak a puls jsou monitorovány před, během a po léčbě.
V případě anafylaxe je léčba přerušena a účastník je vyloučen.
Nemocniční oddělení má připravené 0,1% roztoky adrenalinu pro případ anafylaxe.
Ostatní jména:
1 tableta před ET a 2 tablety po ET do gestačního týdne 8+0
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Normální živý plod při nuchálním skenu v populaci ITT
Časové okno: 12 týdnů po přenosu embrya
|
Frekvence účastníků s minimálně jedním zjevně normálním živým plodem v době skenování šíje (cca. týden 12) u pacientů léčených aktivní a placebem, v daném pořadí. Zde budou primární analýzy prováděny jako analýza záměrné léčby (ITT), zahrnující všechny účastníky, kteří byli na začátku cyklu ART přiděleni buď aktivní léčbě, nebo léčbě placebem, a to i v případě, že nedostali infuzi s IVIg nebo albumin kvůli zrušení přenosu embrya/blastocysty. |
12 týdnů po přenosu embrya
|
|
Normální živý plod při nuchálním skenu v populaci PP
Časové okno: 12 týdnů po přenosu embrya
|
Frekvence účastníků s minimálně jedním zjevně normálním živým plodem v době skenování šíje (cca. týden 12) u pacientů léčených aktivní a placebem, v daném pořadí. Zde budou primární analýzy prováděny jako analýza podle protokolu (PP), včetně pacientů, kteří byli randomizováni a dostali přidělenou infuzi studovaného léku v době přenosu embrya/blastocysty a tento přenos jim byl proveden. |
12 týdnů po přenosu embrya
|
|
Živá porodnost v populaci ITT
Časové okno: Při dodání
|
Frekvence účastníků s živě narozeným dítětem (známka života bezprostředně po porodu > 24 týdnů) mezi všemi randomizovanými účastníky
|
Při dodání
|
|
Živá porodnost v populaci PP
Časové okno: Při dodání
|
Frekvence účastníků s živě narozenými dětmi (známky života bezprostředně po porodu > 24 týdnů) mezi všemi účastníky, kteří splňují kritéria pro analýzu PP
|
Při dodání
|
|
Normální živý plod při nuchálním skenování mezi účastnicemi, které otěhotněly po přenosu embryí v populaci ITT
Časové okno: 12 týdnů po přenosu embrya
|
Frekvence účastnic v populaci ITT s minimálně jedním zjevně normálním živým plodem v době skenování šíje (cca.
týden 12) u pacientek, které dostávaly aktivní a placebem léčbu, a které otěhotněly po embryotransferu.
|
12 týdnů po přenosu embrya
|
|
Normální živý plod při nuchálním skenování mezi účastnicemi, které otěhotní po přenosu embryí v populaci PP
Časové okno: 12 týdnů po přenosu embrya
|
Frekvence účastnic v populaci PP s minimálně jedním zjevně normálním živým plodem v době skenování šíje (cca.
týden 12) u pacientek, které dostávaly aktivní a placebem léčbu, a které otěhotněly po embryotransferu.
|
12 týdnů po přenosu embrya
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nežádoucí reakce matky
Časové okno: 9 měsíců po přenosu embrya.
|
Počet účastníků s nežádoucími reakcemi včetně bolesti hlavy, kožní vyrážky a horečky, které by mohly souviset se studiem medicíny v populaci ITT.
|
9 měsíců po přenosu embrya.
|
|
Negativní těhotenský test
Časové okno: 9 měsíců po přenosu embrya.
|
Počet účastnic s negativním těhotenským testem po ET v populaci ITT.
|
9 měsíců po přenosu embrya.
|
|
Míra potratů
Časové okno: Před 24 týdnem těhotenství
|
Počet účastnic s potratem (definovaným jako jakákoli ztráta před 24. týdnem těhotenství) mezi počtem účastnic, které otěhotněly (definované jako zvýšení koncentrace beta hCG v séru > 25 UI/l na přenos) v populaci ITT.
|
Před 24 týdnem těhotenství
|
|
Míra abnormálního karyotypu u potracených plodů
Časové okno: Před 24 týdnem těhotenství
|
Frekvence těhotenských ztrát s neznámým nebo normálním karyotypem mezi všemi účastníky s těhotenskou ztrátou s evakuací.
a typizace chromozomů.
|
Před 24 týdnem těhotenství
|
|
Míra mrtvorozenosti
Časové okno: 9 měsíců po přenosu embrya.
|
Počet účastnic s mrtvě narozenými dětmi (definované jako úmrtí plodu ve 24. týdnu nebo více nebo bez známek života po porodu) mezi počtem účastnic, které otěhotněly (definované jako zvýšení koncentrace beta hCG v séru > 25 UI/l na přenos) v populaci ITT.
|
9 měsíců po přenosu embrya.
|
|
Míra vrozených deformit
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet živě narozených dětí s vrozenou deformací mezi všemi živě narozenými v populaci ITT.
|
1 týden po dodání
|
|
Míra předčasných porodů
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet živě narozených před 37+0 týdnem těhotenství mezi všemi živě narozenými v populaci ITT.
|
1 týden po dodání
|
|
Míra nízké porodní hmotnosti (BW)
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet živě narozených s BW
|
1 týden po dodání
|
|
Míra preeklampsie
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet těhotných účastnic > 24 týdnů s hypertenzí (systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP) vyšší nebo rovný 90 mm Hg) a proteinurií (> 0,3 g za den nebo v moči poměr albumin/kreatinin ≥ 300 mg/g) u všech těhotných účastnic > 24 týdnů v populaci ITT.
|
1 týden po dodání
|
|
Míra gestačního diabetu
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet těhotných účastnic > 24 týdnů s gestačním diabetem (tj. definovaný jako orální glukózový provokační test (OGCT) s > 9,0 mmol/l 2 hodiny po perorálním podání 75 g roztoku glukózy) mezi všemi těhotnými účastnicemi > 24 týdnů v populaci ITT.
|
1 týden po dodání
|
|
Míra gestační hypertenze
Časové okno: 1 týden po dodání
|
Počet těhotných účastnic > 24 týdnů s hypertenzí (tj.
systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP)) u všech těhotných účastnic > 24 týdnů v populaci ITT.
|
1 týden po dodání
|
|
Míra abnormálního embryonálního/fetálního karyotypu
Časové okno: Před 24 týdnem těhotenství
|
Počet potratů s abnormálním embryonálním/fetálním karyotypem mezi všemi potraty s testem karyotypu v populaci ITT.
|
Před 24 týdnem těhotenství
|
|
Frekvence chlapce
Časové okno: Hned po doručení
|
Procento živě narozených dětí, které byly chlapec
|
Hned po doručení
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Ole B Christiansen, Aalborg University Hospital, Denmark
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Norgaard-Pedersen C, Nielsen K, Steffensen R, Eriksen L, Jorgensen MM, Kesmodel US, Christiansen OB. Intravenous immunoglobulin and prednisolone to women with unexplained recurrent pregnancy loss after assisted reproductive technology treatment: a protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2022 Sep 22;12(9):e064780. doi: 10.1136/bmjopen-2022-064780.
- Norgaard-Pedersen C, Kesmodel US, Jorgensen MM, Christiansen O. Intravenous immunoglobulin and prednisolone to women with unexplained recurrent pregnancy loss after assisted reproductive technology treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BMJ Open. 2025 Nov 19;15(11):e106024. doi: 10.1136/bmjopen-2025-106024.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Těhotenské komplikace
- Potrat, Spontánní
- Potrat, Obvyklý
- Aminokyseliny, peptidy a proteiny
- Proteiny
- Polycyklické sloučeniny
- Protilátky
- Imunoglobuliny
- Imunoproteiny
- Krevní proteiny
- Sérové globuliny
- Globuliny
- Těhotenství
- Těhotenství
- Steroidy
- Sloučeniny roztaveného kruhu
- Těhotenství
- Izotypy imunoglobulinu
- Imunoglobulin g
- Prednisolon
- Imunoglobuliny, intravenózně
Další identifikační čísla studie
- CNPOBC2020
- 2020-000256-35 (Číslo EudraCT)
- U1111-1273-8585 (Jiný identifikátor: WHO Universal Trial Number (UTN))
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .