转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者口服 SM-88 (OASIS)

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的乳腺癌诊断，具有转移性或局部晚期疾病的证据，不适合以治愈为目的的切除或放射治疗。
• ER 阳性和/或 PR 阳性肿瘤（≥1% 阳性染色细胞）的记录基于最近的肿瘤活检（如果不同活检的结果在激素受体阳性方面不一致，请与主要研究者讨论）使用一致的测定与当地标准。
• 基于最近肿瘤活检的局部检测记录的 HER2 阴性肿瘤：HER2 阴性肿瘤被确定为免疫组织化学评分 0/1+ 或通过当前 ASCO/CAP（美国学会）定义的原位杂交（FISH/CISH/SISH）阴性临床肿瘤学/美国病理学家学院）指南。 根据当前 ASCO/CAP 指南，HER2 原位杂交结果不明确的患者符合条件，只要他们没有接受过并且没有计划接受抗 HER2 治疗。
• 必须在辅助或转移环境中至少 2 线内分泌治疗取得进展，并在 CDK4/6 抑制剂上取得进展。
• 必须接受过不超过 4 线的全身治疗（例如，包括但不限于内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、化疗或实验治疗）以治疗转移性乳腺癌。
• 18 岁或以上的绝经前或绝经后女性或男性患者。
• 根据 RECIST v1.1 标准定义的可测量疾病（计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 轴向图像上的最长直径≥ 1 cm 和/或 CT 上的短轴淋巴结 ≥ 1.5 cm或 MRI）基线成像。 仅骨转移必须伴有大于 10 毫米的软组织肿块。
• 如果认为病变不需要局部治疗，则允许无症状的脑转移。 只要局部治疗后 > 4 周、临床无症状且不需要大剂量皮质类固醇，就允许先前治疗过的脑转移。 如果患者每天服用少于 10 毫克泼尼松或同等剂量的稳定剂量，他们可能会继续使用类固醇治疗中枢神经系统疾病。
• 必须能够理解和遵守协议中概述的参数，并且能够在开始任何筛选或研究特定程序之前签署并注明日期，该知情同意书经 IRB 批准。
• 寿命3个月以上。
• ECOG 体能状态 0-1

• 有生育能力的女性必须排除妊娠。 有生育能力的女性在治疗开始后 14 天内的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性，并且必须愿意大约每 4 周进行一次妊娠试验。 入组前判断为绝经后，或已接受双侧卵巢切除术、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术的患者无需进行妊娠试验。 如果符合以下标准之一，则可将患者视为绝经后患者，

  • 既往双侧卵巢切除术，或
  • 年龄 ≥ 60 岁，或
  • 年龄 < 60 岁，子宫完整且在化疗和/或内分泌治疗暴露前连续闭经≥ 12 个月
• 如果有生育能力，愿意采取充分的避孕措施。 育龄妇女必须在方案治疗期间和最后一次使用 SM-88 与 MPS 治疗后至少 6 个月内采取充分的避孕措施。 充分的避孕措施被定义为一种高效形式（即节欲、（女性）男性绝育）或两种有效形式（宫内节育器 [非激素首选]、带杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套、带杀精剂的封闭帽泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）。
• 必须能够并愿意吞下整个药片并保留口服药物。

• 足够的血液学参数（患者在获取样本前 2 周内无需输血或接受集落刺激因子，必须能够满足以下标准）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3；患者必须能够在获取样本前 2 周内在没有接受集落刺激因子的情况下满足标准
  • 血小板≥100,000/mm3；患者必须能够在获取样本前 2 周内未接受输血而符合标准
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；患者必须能够在获取样本前 2 周内未接受输血而符合标准
• 根据 Cockcroft-Gault 方程，血清肌酐清除率≥ 60 mL/min

• 足够的肝脏参数：

  • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN（正常上限）
  • 总血清胆红素≤ 1.5 x ULN，除了有吉尔伯特综合征病史的患者外，他们可以由 PI 酌情决定入组
  • 对于肝转移患者，AST 和 ALT < 5 倍机构 ULN 和/或总胆红素 ≤ 3.0 倍机构 ULN 是可以接受的，只要没有持续性恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热或皮疹。
• 碱性磷酸酶≤2.5 x ULN（如果存在骨转移，则≤5.0 x ULN）
• 解决先前治疗的所有急性毒性反应，包括 ≤1 级的放疗（不被视为患者安全风险的毒性除外）和从外科手术中恢复。
• 必须在接受治疗前至少 14 天停止所有先前的癌症治疗（包括内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂治疗、细胞毒性化疗、靶向治疗 [包括但不限于依维莫司]、放疗、免疫治疗和研究性治疗）接受研究药物并从治疗的急性效应中恢复（治疗相关毒性解决至基线），但残余脱发或周围神经病变除外。

排除标准：

• 除双膦酸盐和 RANKL 抑制剂外，与其他已批准或正在研究的癌症治疗药物同时进行治疗。
• 无软组织肿块的仅骨转移，测量值 > 10 毫米。
• 无法遵守学习要求。
• 其他浸润性癌症的诊断，除了经过充分治疗的宫颈癌，或其他浸润性癌症诊断后超过 5 年（包括由于使用甲氧沙林禁忌症导致的浸润性鳞状细胞癌），目前没有疾病证据。
• 开始研究治疗前 14 天内妊娠试验（血清或尿液）未呈阴性的孕妇或育龄妇女。
• 在进入研究之前必须停止母乳喂养。
• 可能显着改变研究药物吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心/呕吐、慢性腹泻、吸收不良综合征、肠梗阻或小肠切除术）
• 患有临床上显着的肝病，包括活动性病毒（包括乙型肝炎、丙型肝炎等）或其他已知的活动性肝炎、当前酗酒或肝硬化的患者。

• 已知的慢性乙型肝炎病毒感染（入学前不需要检测）。

  一种。如果研究者没有肝硬化的临床/实验室证据，并且患者的肝功能测试符合纳入标准中设定的参数，则可以招募患有慢性丙型肝炎病毒感染的患者。

• 不受控制的 HIV 感染定义为以下 3 个标准中的任何一个： CD4 计数 ≤ 350 个细胞/μL；血清HIV病毒载量≥400拷贝/mL；如果研究者认为抗逆转录病毒治疗是必要的或适当的，则在用研究药物治疗前接受抗逆转录病毒治疗 < 4 周。
• 以前参加过本研究或调查 SM-88 的任何其他研究。
• 对任何研究药物的任何已知药物过敏史。
• 具有临床意义和不受控制的主要医疗状况，包括但不限于不受控制的恶心/呕吐/腹泻；活动性、不受控制的感染；症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] ≥ II 级）；不稳定型心绞痛;在过去 3 个月内需要住院治疗的心律失常；过去 6 个月中风或心梗。
• 会限制遵守研究要求的精神疾病或社会状况。
• 活动性不受控制或有症状的脑转移。 根据研究者的判断，先前治疗过且临床稳定的脑转移是允许的。
• 癫痫发作未得到很好控制或需要在参加试验后 60 天内改变癫痫发作药物的患者。
• 对苯妥英、其非活性成分或其他乙内酰脲有过敏史的患者；或先前因苯妥英引起的急性肝毒性病史。
• 使用地拉韦定治疗或预期接受地拉韦定治疗的患者（由于可能丧失病毒学反应和可能对地拉韦定或苯妥英钠引起的非核苷类逆转录酶抑制剂产生耐药性）。
• 对补骨脂素化合物表现出异质反应的患者。
• 有光敏性疾病病史的患者禁用甲氧沙林。 与光敏性相关的疾病包括红斑狼疮、迟发性皮肤卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、杂色卟啉症、色素性干皮病和白化病。
• 患有皮肤黑色素瘤或浸润性鳞状细胞癌或其病史的患者，1A 期黑色素瘤或完全缓解≥5 年（由于使用甲氧沙林禁忌症）的患者除外。
• 对西罗莫司过敏的患者。 西罗莫司在规定剂量下确实会引起免疫抑制，医生应注意药物黑框警告，以排除他们认为其他排除标准未反映的任何患者。
• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植或正在接受或预期接受环孢素治疗的患者（因为长期服用环孢素和西罗莫司的组合与肾功能恶化有关）。
• 接受或预期接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者（因为同时使用西罗莫司和钙调神经磷酸酶抑制剂会增加钙调神经磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病 [HUS/TTP/TMA] 的风险）。
• 在开始研究药物后的 14 天内，目前正在使用已知的 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的强抑制剂或诱导剂。 在研究治疗期间应尽可能避免使用这些药物和葡萄柚汁，而首选替代疗法。