Oral verabreichtes SM-88 bei Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2-Brustkrebs (OASIS)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs mit Hinweis auf eine metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
• Dokumentation eines ER-positiven und/oder PR-positiven Tumors (≥1 % positive gefärbte Zellen) basierend auf der letzten Tumorbiopsie (besprechen Sie es mit dem leitenden Prüfarzt, wenn die Ergebnisse verschiedener Biopsien hinsichtlich der Hormonrezeptor-Positivität nicht übereinstimmen) unter Verwendung eines konsistenten Assays mit lokalen Standards.
• Dokumentierter HER2-negativer Tumor basierend auf lokalen Tests der letzten Tumorbiopsie: HER2-negativer Tumor wird als immunhistochemischer Score 0/1+ oder negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH) bestimmt, definiert durch die aktuelle ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) Richtlinien. Patienten mit zweifelhaften HER2-In-situ-Hybridisierungsergebnissen gemäß den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien sind teilnahmeberechtigt, solange sie keine Anti-HER2-Behandlung erhalten haben und nicht geplant sind.
• Muss bei mindestens 2 Linien der endokrinen Therapie entweder in der adjuvanten oder metastasierten Umgebung und bei einem CDK4 / 6-Inhibitor fortgeschritten sein.
• Darf nicht mehr als 4 systemische Therapielinien (z. B. einschließlich, aber nicht beschränkt auf endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Chemotherapie oder experimentelle Therapie) zur Behandlung von Brustkrebs im metastasierten Umfeld erhalten haben.
• Prämenopausale oder postmenopausale weibliche oder männliche Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien (Tumor ≥ 1 cm im längsten Durchmesser auf axialem Bild in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Lymphknoten ≥ 1,5 cm in der kurzen Achse im CT oder MRT) auf Basisbildgebung. Reine Knochenmetastasen müssen eine Weichteilmasse von > 10 mm aufweisen.
• Asymptomatische Hirnmetastasen sind zulässig, wenn die Läsionen nicht als lokal therapiebedürftig erachtet werden. Zuvor behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt, solange sie > 4 Wochen nach der lokalen Therapie zurückliegen, klinisch asymptomatisch sind und keine hochdosierten Kortikosteroide erfordern. Patienten können bei ZNS-Erkrankungen weiterhin Steroide einnehmen, wenn sie eine stabile Dosis von weniger als 10 mg Prednison pro Tag oder dem Äquivalent einnehmen.
• Muss in der Lage sein, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und in der Lage sein, die vom IRB genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen und zu datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn negativ sein und bereit sein, sich etwa alle 4 Wochen einem Schwangerschaftstest zu unterziehen. Schwangerschaftstests müssen nicht bei Patientinnen durchgeführt werden, die vor der Einschreibung als postmenopausal beurteilt wurden oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Patientinnen können als postmenopausal angesehen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • Vorherige bilaterale Ovarektomie, ODER
  • Alter ≥ 60 Jahre ODER
  • Alter < 60 Jahre mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate vor Chemotherapie und/oder endokriner Therapie
• Bereitschaft zur Anwendung einer angemessenen Verhütung im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Protokollbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Behandlung mit SM-88 in Kombination mit MPS eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Eine ausreichende Verhütung ist definiert als eine hochwirksame Form (d. h. Abstinenz, (weibliche) männliche Sterilisation) ODER zwei wirksame Formen (IUP [nicht-hormonell bevorzugt], Kondom mit spermizidem Schaum / Gel / Folie / Creme / Zäpfchen, Verschlusskappe mit spermizidem Mittel). Schaum / Gel / Folie / Creme / Zäpfchen).
• Muss in der Lage und bereit sein, Pillen im Ganzen zu schlucken und orale Medikamente zu behalten.

• Angemessene hämatologische Parameter (Patienten müssen in der Lage sein, die folgenden Kriterien ohne Transfusion oder Erhalt von koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Probenentnahme zu erfüllen):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt von koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
• Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung

• Angemessene hepatische Parameter:

  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte, die nach Ermessen des PI aufgenommen werden können
  • Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x ULN der Einrichtung und/oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN der Einrichtung akzeptabel, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber oder Hautausschlag auftreten.
• Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN bei Knochenmetastasen)
• Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie, einschließlich Strahlentherapie bis Grad ≤1 (außer Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) und Erholung von chirurgischen Eingriffen.
• Muss alle vorherigen Therapien gegen Krebs (einschließlich endokriner Therapie, CDK4/6-Inhibitor-Therapie, zytotoxische Chemotherapie, zielgerichtete Therapie [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Everolimus], Strahlentherapie, Immuntherapie und Prüftherapie) für mindestens 14 Tage vor abgesetzt haben die Studienmedikamente erhielten und sich von den akuten Wirkungen der Therapie erholten (behandlungsbedingte Toxizität auf den Ausgangswert zurückgegangen), mit Ausnahme von verbleibender Alopezie oder peripherer Neuropathie.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Therapie mit anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebsbehandlungsmitteln, außer Bisphosphonaten und RANKL-Inhibitoren.
• Reine Knochenmetastasen ohne Weichteilmassen von > 10 mm.
• Unfähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen.
• Diagnose eines anderen invasiven Krebses mit Ausnahme eines angemessen behandelten Gebärmutterhalskrebses oder mehr als 5 Jahre seit einer anderen Diagnose eines invasiven Krebses (einschließlich invasiver Plattenepithelkarzinome aufgrund einer Kontraindikation für die Anwendung von Methoxsalen) ohne aktuelle Anzeichen einer Krankheit.
• Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Das Stillen muss vor Studieneintritt abgebrochen werden.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen, chronischer Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Darmverschluss oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler (einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C usw.) oder anderer bekannter aktiver Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.

• Bekannte chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (kein Test vor der Einschreibung erforderlich).

  a. Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion können aufgenommen werden, wenn kein klinischer/Labornachweis einer Zirrhose pro Prüfarzt vorliegt UND die Leberfunktionstests des Patienten innerhalb der in den Einschlusskriterien festgelegten Parameter liegen.

• Unkontrollierte HIV-Infektion, definiert als eines der folgenden 3 Kriterien: CD4-Zahl ≤ 350 Zellen/μl; HIV-Viruslast im Serum ≥ 400 Kopien/ml; auf einem antiretroviralen Regime für < 4 Wochen vor der Behandlung mit Studienmedikamenten, wenn eine antiretrovirale Therapie vom Prüfarzt als notwendig oder angemessen erachtet wird.
• Frühere Aufnahme in diese Studie oder eine andere Studie zur Untersuchung von SM-88.
• Vorgeschichte bekannter Arzneimittelallergien gegen Studienmedikation.
• Klinisch signifikante und unkontrollierte schwerwiegende Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen/Durchfall; aktive, unkontrollierte Infektion; symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ II); instabile Angina pectoris; Herzrhythmusstörungen, die in den letzten 3 Monaten einen Krankenhausaufenthalt erforderten; Schlaganfall oder MI in den letzten 6 Monaten.
• Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Aktive unkontrollierte oder symptomatische Hirnmetastasen. Zuvor behandelte und klinisch stabile Hirnmetastasen sind nach Einschätzung des Ermittlers zulässig.
• Patienten mit einer nicht gut kontrollierten Anfallserkrankung oder bei denen innerhalb von 60 Tagen nach Aufnahme in die Studie eine Änderung der Anfallsmedikation erforderlich war.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Phenytoin, seinen inaktiven Bestandteilen oder anderen Hydantoinen; oder eine Vorgeschichte einer früheren akuten Hepatotoxizität, die auf Phenytoin zurückzuführen ist.
• Patienten, die mit Delavirdin behandelt werden oder voraussichtlich behandelt werden (aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen Delavirdin oder gegen die Klasse der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, die durch Phenytoin verursacht werden).
• Patienten mit idiosynkratischen Reaktionen auf Psoralen-Verbindungen.
• Patienten mit lichtempfindlichen Erkrankungen in der Vorgeschichte, für die Methoxsalen kontraindiziert wäre. Krankheiten, die mit Lichtempfindlichkeit verbunden sind, umfassen Lupus erythematodes, Porphyria cutanea tarda, erythropoetische Protoporphyrie, bunte Porphyrie, Xeroderma pigmentosum und Albinismus.
• Patienten mit kutanem Melanom oder invasivem Plattenepithelkarzinom oder einer Vorgeschichte davon, mit Ausnahme von Patienten mit Melanom im Stadium 1A oder in vollständiger Remission für ≥ 5 Jahre (aufgrund der Kontraindikation für die Anwendung von Methoxsalen).
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sirolimus. Sirolimus verursacht in den verschriebenen Dosen eine Immunsuppression, und Ärzte sollten die Blackbox-Warnung des Arzneimittels beachten, um jeden Patienten auszuschließen, von dem sie glauben, dass die anderen Ausschlusskriterien dies nicht widerspiegeln.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder Transplantation eines soliden Organs oder einer Organtransplantation, die mit Ciclosporin behandelt werden oder voraussichtlich behandelt werden (weil die langfristige Verabreichung der Kombination aus Ciclosporin und Sirolimus mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden ist).
• Patienten, die mit einem Calcineurin-Inhibitor behandelt werden oder voraussichtlich behandelt werden (weil die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus und einem Calcineurin-Inhibitor das Risiko eines Calcineurin-Inhibitor-induzierten hämolytisch-urämischen Syndroms/thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura/thrombotischen Mikroangiopathie [HUS/TTP/TMA] erhöht).
• Aktuelle Anwendung bekannter starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 innerhalb von 14 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments. Wenn möglich, sollten diese Medikamente und Grapefruitsaft für die Dauer der Studienbehandlung vermieden werden und alternative Therapien werden bevorzugt.