Пероральный SM-88 у пациентов с метастатическим раком молочной железы HR+/HER2- (OASIS)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с признаками метастатического или местно-распространенного заболевания, не поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
• Документирование ER-положительной и/или PR-положительной опухоли (≥1% положительных окрашенных клеток) на основе самой последней биопсии опухоли (обсудите с главным исследователем, если результаты разных биопсий расходятся с точки зрения положительности гормонального рецептора) с использованием последовательного анализа с местными стандартами.
• Документально подтвержденная HER2-отрицательная опухоль, основанная на локальном тестировании самой последней биопсии опухоли: HER2-отрицательная опухоль определяется по иммуногистохимической оценке 0/1+ или отрицательная с помощью гибридизации in situ (FISH/CISH/SISH), определяемая текущим ASCO/CAP (Американское общество). клинической онкологии/Колледжа американских патологоанатомов). Пациенты с сомнительными результатами гибридизации HER2 in situ в соответствии с текущими рекомендациями ASCO/CAP имеют право на участие, если они не получали и не планируют получать лечение против HER2.
• Должен прогрессировать как минимум на 2 линиях эндокринной терапии в адъювантной или метастатической терапии и прогрессировать на ингибиторе CDK4/6.
• Должен получить не более 4 линий системной терапии (например, включая, помимо прочего, эндокринную терапию, таргетную терапию, биологическую терапию, химиотерапию или экспериментальную терапию) для лечения рака молочной железы в условиях метастазирования.
• Пациенты женского или мужского пола в пременопаузе или постменопаузе в возрасте 18 лет и старше.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1 (опухоль ≥ 1 см в наибольшем диаметре на аксиальном изображении при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или лимфатические узлы ≥ 1,5 см по короткой оси на КТ или МРТ) на базовой визуализации. Костные метастазы должны иметь ассоциированную массу мягких тканей > 10 мм.
• Бессимптомные метастазы в головной мозг допускаются, если считается, что очаги не нуждаются в местной терапии. Ранее леченные метастазы в головной мозг допускаются, если они > 4 недель после местной терапии, клинически бессимптомны и не требуют высоких доз кортикостероидов. Пациенты могут продолжать принимать стероиды при заболеваниях ЦНС, если они принимают стабильную дозу преднизолона менее 10 мг в день или эквивалент.
• Должен быть в состоянии понять и соблюдать параметры, указанные в протоколе, и быть в состоянии подписать и датировать информированное согласие, одобренное ЭСО, до начала любых процедур скрининга или исследования.
• Продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Статус производительности ECOG 0-1

• Беременность должна быть исключена у женщин детородного возраста. Тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 14 дней после начала лечения у женщин детородного возраста, и они должны быть готовы проходить тест на беременность примерно каждые 4 недели. Тестирование на беременность не требуется проводить у пациенток, у которых на момент включения в исследование было установлено, что они находятся в постменопаузе, или которые перенесли двустороннюю овариэктомию, тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб. Пациенты могут считаться постменопаузальными в случае, если применяется один из следующих критериев:

  • Предыдущая двусторонняя овариэктомия, ИЛИ
  • Возраст ≥ 60 лет, ИЛИ
  • Возраст < 60 лет с интактной маткой и аменореей в течение ≥ 12 месяцев подряд до химиотерапии и/или воздействия эндокринной терапии
• Готовность использовать адекватную контрацепцию, если женщина имеет детородный потенциал. Женщины детородного возраста должны использовать адекватные средства контрацепции в течение всего периода лечения по протоколу и в течение как минимум 6 месяцев после последнего лечения SM-88, используемого при МПС. Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная форма (например, воздержание, мужская (женская) стерилизация) ИЛИ две эффективные формы (ВМС [негормональные предпочтительнее], презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, окклюзионный колпачок со спермицидным средством). пена/гель/пленка/крем/суппозиторий).
• Должен быть в состоянии и готов глотать таблетки целиком и сохранять пероральные лекарства.

• Адекватные гематологические параметры (пациенты должны соответствовать следующим критериям без переливания крови или введения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до получения образца):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до получения образца.
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения переливания в течение 2 недель до получения образца.
  • гемоглобин ≥ 9 г/дл; Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без получения переливания в течение 2 недель до получения образца.
• Клиренс креатинина сыворотки ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта

• Адекватные параметры печени:

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН (верхняя граница нормы)
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с документально подтвержденным анамнезом синдрома Жильбера, которые могут быть включены в исследование по усмотрению ИП
  • Для пациентов с метастазами в печень допустимы уровни АСТ и АЛТ < 5x ВГН учреждения и/или общий билирубин ≤ 3,0x ВГН учреждения, если нет стойкой тошноты, рвоты, боли или болезненности в правом подреберье, лихорадки или сыпи.
• Щелочная фосфатаза ≤2,5 x ВГН (≤5,0 x ВГН при наличии костных метастазов)
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии, включая лучевую терапию до степени ≤1 (за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности для пациента) и восстановление после хирургических процедур.
• Необходимо прекратить все предыдущие методы лечения рака (включая эндокринную терапию, терапию ингибиторами CDK4/6, цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию [включая, помимо прочего, эверолимус], лучевую терапию, иммунотерапию и экспериментальную терапию) не менее чем за 14 дней до получавшие исследуемые препараты и выздоровевшие от острых эффектов терапии (токсичность, связанная с лечением, разрешилась до исходного уровня), за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии.

Критерий исключения:

• Сопутствующая терапия другими утвержденными или исследуемыми препаратами для лечения рака, кроме бисфосфонатов и ингибиторов RANKL.
• Метастазы только в кости без объемных образований мягких тканей размером > 10 мм.
• Неспособность выполнить требования к учебе.
• Диагноз другого инвазивного рака, за исключением адекватно леченного рака шейки матки, или более 5 лет после другого диагноза инвазивного рака (включая инвазивный плоскоклеточный рак из-за противопоказаний к применению метоксалена) без текущих признаков заболевания.
• Беременные женщины или женщины детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Грудное вскармливание должно быть прекращено до включения в исследование.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота/рвота, хроническая диарея, синдром мальабсорбции, кишечная непроходимость или резекция тонкой кишки)
• Пациенты с клинически значимым заболеванием печени, в том числе активным вирусным (включая гепатит В, гепатит С и т. д.) или другим известным активным гепатитом, текущим злоупотреблением алкоголем или циррозом печени.

• Известная хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (тестирование перед включением в программу не требуется).

  а. Пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, могут быть включены в исследование, если отсутствуют клинические/лабораторные данные о циррозе печени по данным исследователя И функциональные пробы печени пациента соответствуют параметрам, установленным в критериях включения.

• Неконтролируемая ВИЧ-инфекция определяется как любой из следующих 3 критериев: количество CD4 ≤ 350 клеток/мкл; вирусная нагрузка ВИЧ в сыворотке ≥ 400 копий/мл; на антиретровирусном режиме в течение < 4 недель до лечения исследуемыми препаратами, если исследователь считает антиретровирусную терапию необходимой или целесообразной.
• Предыдущая регистрация в этом исследовании или любом другом исследовании, посвященном SM-88.
• История любой известной лекарственной аллергии на любое исследуемое лекарство.
• Клинически значимое и неконтролируемое серьезное(ые) заболевание(я), включая, помимо прочего, неконтролируемую тошноту/рвоту/диарею; активная неконтролируемая инфекция; симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]); нестабильная стенокардия; сердечная аритмия, требующая госпитализации в течение последних 3 месяцев; инсульт или ИМ в течение последних 6 мес.
• Психиатрическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
• Активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в головной мозг. Ранее леченные и клинически стабильные метастазы в головной мозг, по мнению исследователя, допускаются.
• Пациенты с судорожным расстройством, плохо контролируемым или нуждающиеся в смене противосудорожных препаратов в течение 60 дней после включения в исследование.
• Пациенты с повышенной чувствительностью к фенитоину, его неактивным ингредиентам или другим гидантоинам в анамнезе; или история предшествующей острой гепатотоксичности, связанной с фенитоином.
• Пациенты, получавшие или предполагаемые получающие лечение делавирдином (из-за потенциальной потери вирусологического ответа и возможной резистентности к делавирдину или классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, вызываемой фенитоином).
• Пациенты с идиосинкразическими реакциями на соединения псоралена.
• Пациенты с историей светочувствительных заболеваний, для которых метоксален противопоказан. Заболевания, связанные со светочувствительностью, включают красную волчанку, позднюю кожную порфирию, эритропоэтическую протопорфирию, пеструю порфирию, пигментную ксеродермию и альбинизм.
• Пациенты с меланомой кожи или инвазивным плоскоклеточным раком или в анамнезе, за исключением пациентов с меланомой стадии 1А или с полной ремиссией в течение ≥5 лет (из-за противопоказаний к применению метоксалена).
• Пациенты с повышенной чувствительностью к сиролимусу. Сиролимус действительно вызывает подавление иммунитета в предписанных дозах, и врачи должны отметить предупреждение черного ящика о лекарствах, чтобы исключить любого пациента, которого, по их мнению, не отражают другие критерии исключения.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией паренхиматозных органов, или находящиеся на лечении, или предполагаемое лечение циклоспорином (поскольку длительное применение комбинации циклоспорина и сиролимуса связано с ухудшением функции почек).
• Пациенты, получающие или предполагаемые получающие лечение ингибитором кальциневрина (поскольку одновременное применение сиролимуса и ингибитора кальциневрина повышает риск индуцированного ингибитором кальциневрина гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии [ГУС/ТТП/ТМА]).
• Текущее использование известных сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19 в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата. По возможности следует избегать приема этих лекарств и грейпфрутового сока на время исследуемого лечения, и предпочтительны альтернативные методы лечения.