Orális SM-88 áttétes HR+/HER2-emlőrákos betegeknél (OASIS)

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák diagnózisa metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegséggel, nem alkalmas reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárkezelésre.
• Az ER-pozitív és/vagy PR-pozitív tumorok (≥1% pozitívan festett sejtek) dokumentálása a legutóbbi tumorbiopszia alapján (beszélje meg az alapvizsgálóval, ha a különböző biopsziák eredményei ellentmondanak a hormonreceptor-pozitivitás szempontjából), konzisztens vizsgálati módszer alkalmazásával helyi szabványokkal.
• Dokumentált HER2-negatív daganat a legutóbbi tumorbiopszián végzett helyi vizsgálat alapján: A HER2-negatív tumort 0/1+ immunhisztokémiai pontszámként vagy negatív in situ hibridizációval (FISH/CISH/SISH) határozzák meg, amelyet a jelenlegi ASCO/CAP (American Society) határoz meg. of Clinical Oncology/College of American Pathologists) irányelvei. Azok a betegek, akik a jelenlegi ASCO/CAP irányelvek szerint kétértelmű HER2 in situ hibridizációs eredménnyel rendelkeznek, jogosultak mindaddig, amíg nem kaptak és nem is terveznek anti-HER2 kezelést.
• Legalább 2 endokrin terápia során előrehaladottnak kell lennie akár adjuváns, akár metasztatikus környezetben, és előrehaladott CDK4/6-gátlóval.
• Legfeljebb 4 sor szisztémás terápiában részesülhetett (például, de nem kizárólagosan az endokrin terápia, a célzott terápia, a biológiai terápia, a kemoterápia vagy a kísérleti terápia) áttétes környezetben előforduló emlőrák kezelésére.
• 18 éves vagy idősebb premenopauzális vagy posztmenopauzás női vagy férfi betegek.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint (a daganat ≥ 1 cm átmérőjű axiális képen számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) és/vagy nyirokcsomó(k) ≥ 1,5 cm a rövid tengelyen CT-n vagy MRI) a kiindulási képalkotáson. A csak csontmetasztázisokhoz 10 mm-nél nagyobb lágyrésztömeggel kell rendelkezniük.
• Tünetmentes agyi áttétek megengedettek, ha az elváltozások nem igényelnek helyi terápiát. A korábban kezelt agyi metasztázisok addig megengedettek, amíg a helyi kezeléstől számított 4 hétnél hosszabbak, klinikailag tünetmentesek, és nem igényelnek nagy dózisú kortikoszteroidokat. A betegek továbbra is szedhetnek szteroidokat a központi idegrendszeri betegség miatt, ha olyan stabil adagot szednek, amely kevesebb, mint napi 10 mg prednizon vagy ennek megfelelő.
• Képesnek kell lennie a protokollban vázolt paraméterek megértésére és betartására, valamint képesnek kell lennie az IRB által jóváhagyott, tájékozott hozzájárulás aláírására és keltezésére, mielőtt bármilyen szűrést vagy vizsgálatspecifikus eljárást kezdeményeznének.
• A várható élettartam több mint 3 hónap.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1

• Fogamzóképes korú nőknél ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A szérum vagy a vizelet terhességi tesztjének negatívnak kell lennie a kezelés megkezdését követő 14 napon belül fogamzóképes korú nőknél, és körülbelül 4 hetente hajlandónak kell lennie terhességi teszt elvégzésére. Terhességi vizsgálatot nem kell végezni azoknál a betegeknél, akikről úgy ítélték meg, hogy posztmenopauzálisak a felvétel előtt, vagy akik kétoldali peteeltávolításon, teljes méheltávolításon vagy kétoldali petevezeték-lekötésen estek át. A betegek posztmenopauzásnak tekinthetők, ha az alábbi kritériumok valamelyike ​​teljesül:

  • Korábbi kétoldali peteeltávolítás, VAGY
  • Életkor ≥ 60 év, VAGY
  • 60 év alatti életkor, ép méh és amenorrhoeás ≥ 12 egymást követő hónapig a kemoterápia és/vagy endokrin terápia előtt
• Hajlandóság megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására, ha fogamzóképes korban van. A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a protokoll-kezelés időtartama alatt, és legalább 6 hónapig az utolsó, MPS-sel együtt alkalmazott SM-88-kezelést követően. A megfelelő fogamzásgátlás egy rendkívül hatékony formát (azaz absztinencia, (nő)sterilizálás) VAGY két hatékony formát (IUD [nem hormonális előnyben részesített], óvszer spermicid habbal / gél / film / krém / kúp, okkluzív kupak spermiciddel) hab / gél / film / krém / kúp).
• Képesnek és hajlandónak kell lennie a tabletták egészben történő lenyelésére, és az orális gyógyszer megtartására.

• Megfelelő hematológiai paraméterek (a betegeknek képesnek kell lenniük a következő kritériumok teljesítésére transzfúzió vagy telepstimuláló faktorok befogadása nélkül a mintavétel előtt 2 héten belül):

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3; A mintavétel előtt 2 héten belül a betegeknek képesnek kell lenniük a kritériumok teljesítésére anélkül, hogy telepstimuláló faktorokat kapnának
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3; A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a mintavétel előtt 2 héten belül megfeleljenek a kritériumoknak transzfúzió nélkül
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a mintavétel előtt 2 héten belül megfeleljenek a kritériumoknak transzfúzió nélkül
• A szérum kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján

• Megfelelő májparaméterek:

  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 x ULN (a normálérték felső határa)
  • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának, kivéve azokat a betegeket, akiknek dokumentált anamnézisében Gilbert-szindrómás szerepel, akik saját belátása szerint vehetők fel
  • Májáttétek esetén az AST és az ALT értéke az intézmény ULN-jének 5-szöröse és/vagy a teljes bilirubin ≤ 3,0-szerese az intézmény ULN-jének, mindaddig elfogadható, amíg nincs tartós hányinger, hányás, fájdalom vagy érzékenység a jobb felső negyedben, láz vagy bőrkiütés.
• Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha csontmetasztázisok vannak jelen)
• A korábbi terápia összes akut toxikus hatásának feloldása, beleértve a sugárkezelést ≤1-es fokozatra (kivéve a toxicitást, amely nem tekinthető biztonsági kockázatnak a beteg számára), és a műtéti beavatkozások utáni felépülés.
• Meg kell szakítani minden korábbi rákterápiát (beleértve az endokrin terápiát, a CDK4/6 gátló terápiát, a citotoxikus kemoterápiát, a célzott terápiát [beleértve, de nem kizárólagosan az everolimusszt], a sugárterápiát, az immunterápiát és a vizsgálati terápiát) legalább 14 nappal a vizsgálat előtt. vizsgálati gyógyszereket kapott, és felépült a terápia akut hatásaiból (a kezeléssel összefüggő toxicitás a kiindulási értékre rendeződött), kivéve a reziduális alopecia vagy perifériás neuropátia eseteit.

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű terápia más jóváhagyott vagy vizsgált rákkezelő szerekkel, kivéve a biszfoszfonátokat és a RANKL-gátlókat.
• Csak csontmetasztázisok 10 mm-nél nagyobb lágyrésztömeg nélkül.
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi követelményeknek.
• Egyéb invazív rák diagnosztizálása, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrákot, vagy több mint 5 év telt el az invazív rák egyéb diagnosztizálása óta (beleértve az invazív laphámsejtes rákot a metoxsalen alkalmazásának ellenjavallata miatt), a betegség jelenlegi bizonyítéka nélkül.
• Terhes nők vagy fogamzóképes nők, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül nincs negatív terhességi teszt (szérum vagy vizelet).
• A szoptatást a vizsgálatba lépés előtt abba kell hagyni.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger/hányás, krónikus hasmenés, felszívódási zavar szindróma, bélelzáródás vagy vékonybél reszekció)
• Klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegek, beleértve az aktív vírusos (beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t stb.) vagy más ismert aktív hepatitisben szenvedő betegeket, jelenlegi alkoholfogyasztást vagy cirrózist.

• Ismert krónikus hepatitis B vírusfertőzés (a beiratkozás előtt nem szükséges vizsgálat).

  a. Krónikus hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő betegek bevonhatók, ha nincs klinikai/laboratóriumi bizonyíték a cirrhosisra egy vizsgálónként, ÉS a beteg májfunkciós tesztjei megfelelnek a felvételi kritériumokban meghatározott paramétereknek.

• Kontrollálatlan HIV-fertőzés az alábbi 3 kritérium bármelyikeként definiálva: CD4-szám ≤ 350 sejt/μL; szérum HIV vírusterhelés ≥ 400 kópia/ml; antiretrovirális kezelésben < 4 hétig a vizsgálati gyógyszerekkel végzett kezelés előtt, ha a vizsgáló szükségesnek vagy megfelelőnek ítéli az antiretrovirális terápiát.
• Korábbi beiratkozás ebben a vizsgálatban vagy bármely más, az SM-88-at vizsgáló vizsgálatban.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel szembeni ismert gyógyszerallergia anamnézisében.
• Klinikailag jelentős és ellenőrizetlen súlyos egészségügyi állapot(ok), ideértve, de nem kizárólagosan az ellenőrizetlen hányingert/hányást/hasmenést; aktív, ellenőrizetlen fertőzés; tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] osztály ≥ II); instabil angina pectoris; kórházi kezelést igénylő szívritmuszavar az elmúlt 3 hónapban; stroke vagy MI az elmúlt 6 hónapban.
• Pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.
• Aktív kontrollálatlan vagy tünetekkel járó agyi metasztázisok. Korábban kezelt és klinikailag stabil agyi metasztázisok, a vizsgáló megítélése szerint, megengedettek.
• Nem jól kontrollált görcsrohamban szenvedő betegek, vagy akiknél a vizsgálatba való beiratkozást követő 60 napon belül váltani kellett a rohamok gyógyszerét.
• A fenitoinnal, inaktív összetevőivel vagy más hidantoinokkal szembeni túlérzékenység kórtörténetében szenvedő betegek; vagy fenitoinnak tulajdonítható akut hepatotoxicitás az anamnézisében.
• Delavirdinnel kezelt vagy várhatóan kezelni kívánt betegek (a virológiai válasz elvesztésének lehetősége és a delavirdinnel vagy a fenitoin által okozott nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal szembeni lehetséges rezisztencia miatt).
• Psoralen vegyületekkel szemben idioszinkratikus reakciókat mutató betegek.
• Betegek, akiknek a kórtörténetében olyan fényérzékeny betegségek szerepelnek, amelyeknél a metoxsalen ellenjavallt. A fényérzékenységgel összefüggő betegségek közé tartozik a lupus erythematosus, a porphyria cutanea tarda, az eritropoetikus protoporphyria, a tarka porfíria, a xeroderma pigmentosum és az albinizmus.
• Bőr melanómában vagy invazív laphámsejtes karcinómában szenvedő, vagy anamnézisükben szenvedő betegek, kivéve azokat, akik 1A stádiumú melanomában szenvednek vagy 5 évnél hosszabb ideig teljes remisszióban vannak (a metoxsalen alkalmazásának ellenjavallata miatt).
• Szirolimuszra túlérzékeny betegek. A szirolimusz az előírt adagokban immunszuppressziót okoz, és az orvosoknak figyelembe kell venniük a gyógyszerek fekete dobozára vonatkozó figyelmeztetést, hogy kizárjanak minden olyan beteget, amelyről úgy gondolják, hogy a többi kizárási kritérium nem felel meg.
• Olyan betegek, akik korábban allogén csontvelő- vagy szilárd szervátültetésen estek át, vagy akiket ciklosporinnal kezelnek, vagy várhatóan kezelni fognak (mivel a ciklosporin és szirolimusz kombinációjának hosszú távú alkalmazása a vesefunkció romlásával jár).
• Kalcineurin-gátlóval kezelt vagy várhatóan kezelni kívánt betegek (mivel a szirolimusz és egy kalcineurin-inhibitor egyidejű alkalmazása növeli a kalcineurin-inhibitor által kiváltott hemolitikus urémiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus mikroangiopátia [HUS]/TTP/TMA) kockázatát.
• A CYP3A4, CYP2C9 vagy CYP2C19 ismert erős inhibitorainak vagy induktorainak jelenlegi alkalmazása a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül. Ha lehetséges, ezeket a gyógyszereket és a grapefruitlevet kerülni kell a vizsgálati kezelés időtartama alatt, és az alternatív terápiákat kell előnyben részesíteni.