Orale SM-88 bij patiënten met gemetastaseerde HR+/HER2-borstkanker (OASIS)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van borstkanker met bewijs van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, niet vatbaar voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling.
• Documentatie van ER-positieve en/of PR-positieve tumor (≥1% positief gekleurde cellen) op basis van de meest recente tumorbiopsie (overleg met de hoofdonderzoeker als resultaten in verschillende biopsieën niet overeenstemmen in termen van hormoonreceptorpositiviteit) met behulp van een assay die consistent is met lokale normen.
• Gedocumenteerde HER2-negatieve tumor op basis van lokale testen op de meest recente tumorbiopsie: HER2-negatieve tumor wordt bepaald als immunohistochemiescore 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) gedefinieerd door de huidige ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) richtlijnen. Patiënten met twijfelachtige HER2-in-situ-hybridisatieresultaten volgens de huidige ASCO/CAP-richtlijnen komen in aanmerking, zolang ze geen anti-HER2-behandeling hebben gekregen en niet zijn gepland.
• Moet progressie hebben gemaakt op ten minste 2 lijnen van endocriene therapie in adjuvante of gemetastaseerde setting en progressie hebben gemaakt op een CDK4/6-remmer.
• Moet niet meer dan 4 lijnen systemische therapie hebben gekregen (bijvoorbeeld inclusief maar niet beperkt tot endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, chemotherapie of experimentele therapie) voor de behandeling van borstkanker in de gemetastaseerde setting.
• Premenopauzale of postmenopauzale vrouwelijke of mannelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1-criteria (tumor ≥ 1 cm in langste diameter op axiaal beeld op computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en/of lymfeklier(en) ≥ 1,5 cm in korte as op CT of MRI) op baseline-beeldvorming. Botmetastasen moeten geassocieerd zijn met > 10 mm weke delen massa.
• Asymptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als de laesies geen lokale therapie behoeven. Eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​zolang ze > 4 weken verwijderd zijn van lokale therapie, klinisch asymptomatisch zijn en geen hoge dosis corticosteroïden nodig hebben. Patiënten kunnen steroïden blijven gebruiken voor CZS-ziekte als ze een stabiele dosis nemen die minder is dan 10 mg prednison per dag, of het equivalent daarvan.
• Moet in staat zijn om parameters zoals beschreven in het protocol te begrijpen en na te leven en in staat zijn om de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de IRB, te ondertekenen en te dateren voorafgaand aan de start van screening of studiespecifieke procedures.
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• ECOG-prestatiestatus 0-1

• Zwangerschap moet worden uitgesloten bij vrouwen die zwanger kunnen worden. De zwangerschapstest in serum of urine moet binnen 14 dagen na het begin van de behandeling negatief zijn bij vrouwen die zwanger kunnen worden en ze moeten bereid zijn om ongeveer elke 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan. Zwangerschapstests hoeven niet te worden uitgevoerd bij patiënten van wie wordt aangenomen dat ze postmenopauzaal zijn vóór inschrijving, of die een bilaterale ovariëctomie, totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan. Patiënten kunnen als postmenopauzaal worden beschouwd als een van de volgende criteria van toepassing is:

  • Voorafgaande bilaterale ovariëctomie, OF
  • Leeftijd ≥ 60 jaar, OF
  • Leeftijd < 60 jaar met intacte baarmoeder en amenorroe gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden voorafgaand aan blootstelling aan chemotherapie en/of endocriene therapie
• Bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken als u zwanger kunt worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte anticonceptie gebruiken voor de duur van de protocolbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste behandeling met SM-88 gebruikt met MPS. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als één zeer effectieve vorm (d.w.z. onthouding, sterilisatie van (vrouwelijke) mannen) OF twee effectieve vormen (IUD [niet-hormonale voorkeur], condoom met zaaddodend schuim / gel / film / crème / zetpil, occlusief kapje met zaaddodende schuim / gel / film / crème / zetpil).
• Moet in staat en bereid zijn om pillen heel door te slikken en orale medicatie te bewaren.

• Adequate hematologische parameters (Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de volgende criteria kunnen voldoen zonder transfusie of ontvangst van koloniestimulerende factoren):

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder koloniestimulerende factoren te hebben ontvangen
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie te hebben ontvangen
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie te hebben ontvangen
• Serumcreatinineklaring ≥ 60 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking

• Adequate leverparameters:

  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN (bovengrens van normaal)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN, behalve voor patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert die naar goeddunken van de PI kunnen worden ingeschreven
  • Voor patiënten met levermetastasen zijn ASAT en ALAT < 5x de ULN van de instelling en/of totaal bilirubine ≤ 3,0x de ULN van de instelling acceptabel zolang er geen aanhoudende misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts of huiduitslag is.
• Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN indien botmetastasen aanwezig)
• Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere therapie, inclusief radiotherapie tot graad ≤1 (behalve toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd) en herstel van chirurgische ingrepen.
• Moet alle eerdere therapieën voor kanker (inclusief endocriene therapie, CDK4 / 6-remmertherapie, cytotoxische chemotherapie, gerichte therapie [inclusief, maar niet beperkt tot, everolimus], radiotherapie, immunotherapie en onderzoekstherapie) gedurende ten minste 14 dagen vóór onderzoeksgeneesmiddelen kregen en herstelden van de acute effecten van de therapie (behandelingsgerelateerde toxiciteit verdwenen tot baseline), met uitzondering van residuele alopecia of perifere neuropathie.

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige behandeling met andere goedgekeurde of experimentele middelen voor de behandeling van kanker, behalve bisfosfonaten en RANKL-remmers.
• Metastasen in het bot zonder weke delen van > 10 mm.
• Onvermogen om te voldoen aan studie-eisen.
• Diagnose van andere invasieve kanker behalve adequaat behandelde baarmoederhalskanker, of meer dan 5 jaar sinds andere diagnose van invasieve kanker (inclusief invasieve plaveiselcelkanker vanwege contra-indicatie voor methoxsalengebruik) zonder huidig ​​bewijs van ziekte.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger kunnen worden zonder een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Borstvoeding moet worden gestaakt voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid/braken, chronische diarree, malabsorptiesyndroom, darmobstructie of dunnedarmresectie)
• Patiënten met een klinisch significante leveraandoening, waaronder actieve virale (waaronder hepatitis B, hepatitis C, enz.) of andere bekende actieve hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose.

• Bekende chronische hepatitis B-virusinfectie (testen niet vereist voorafgaand aan inschrijving).

  a. Patiënten met een chronische hepatitis C-virusinfectie kunnen worden ingeschreven als er geen klinisch/laboratoriumbewijs is van cirrose per onderzoeker EN de leverfunctietesten van de patiënt binnen de parameters vallen die zijn vastgelegd in de inclusiecriteria.

• Ongecontroleerde HIV-infectie gedefinieerd als een van de volgende 3 criteria: CD4-tellingen ≤ 350 cellen/μL; serum HIV viral load ≥ 400 kopieën/ml; op een antiretroviraal regime gedurende < 4 weken voorafgaand aan de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen als antiretrovirale therapie noodzakelijk of passend wordt geacht door de onderzoeker.
• Eerdere deelname aan dit onderzoek of enig ander onderzoek naar SM-88.
• Geschiedenis van bekende medicijnallergieën voor studiemedicatie.
• Klinisch significante en ongecontroleerde ernstige medische aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde misselijkheid/braken/diarree; actieve, ongecontroleerde infectie; symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II); instabiele angina pectoris; hartritmestoornissen waarvoor ziekenhuisopname in de afgelopen 3 maanden nodig was; beroerte of MI in de afgelopen 6 maanden.
• Psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Actieve ongecontroleerde of symptomatische hersenmetastasen. Eerder behandelde en klinisch stabiele hersenmetastasen, naar het oordeel van de Onderzoeker, zijn toegestaan.
• Patiënten met een epileptische aandoening die niet goed onder controle is of die binnen 60 dagen na inschrijving voor het onderzoek een verandering van medicatie voor epileptische aanvallen nodig hadden.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor fenytoïne, de inactieve ingrediënten of andere hydantoïnen; of een voorgeschiedenis van eerdere acute hepatotoxiciteit toe te schrijven aan fenytoïne.
• Patiënten die worden behandeld of naar verwachting zullen worden behandeld met delavirdine (vanwege de mogelijkheid van verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen delavirdine of tegen de klasse van non-nucleoside reverse transcriptaseremmers veroorzaakt door fenytoïne).
• Patiënten die idiosyncratische reacties op psoraleenverbindingen vertonen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van lichtgevoelige ziekten waarvoor methoxsalen gecontra-indiceerd zou zijn. Ziekten die verband houden met lichtgevoeligheid omvatten lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erytropoëtische protoporfyrie, porfyrie-variëteit, xeroderma pigmentosum en albinisme.
• Patiënten met huidmelanoom of invasieve plaveiselcelcarcinomen of een voorgeschiedenis daarvan, behalve patiënten met stadium 1A-melanoom of in volledige remissie gedurende ≥5 jaar (vanwege contra-indicatie voor het gebruik van methoxsalen).
• Patiënten met een overgevoeligheid voor sirolimus. Sirolimus veroorzaakt immuunsuppressie bij de voorgeschreven doses en artsen zouden de waarschuwing in de zwarte doos van het geneesmiddel moeten noteren om elke patiënt uit te sluiten waarvan zij denken dat de andere uitsluitingscriteria niet overeenkomen.
• Patiënten die eerder een allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie hebben ondergaan of die worden behandeld of naar verwachting zullen worden behandeld met ciclosporine (omdat langdurige toediening van de combinatie van ciclosporine en sirolimus gepaard gaat met verslechtering van de nierfunctie).
• Patiënten die worden behandeld of naar verwachting zullen worden behandeld met een calcineurineremmer (omdat gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer het risico op door een calcineurineremmer geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotische trombocytopenische purpura/trombotische microangiopathie [HUS/TTP/TMA]) verhoogt.
• Huidig ​​gebruik van bekende sterke remmers of inductoren van CYP3A4, CYP2C9 of CYP2C19 binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Indien mogelijk moeten deze medicijnen en pompelmoessap worden vermeden tijdens de duur van de studiebehandeling en hebben alternatieve therapieën de voorkeur.