Doustny SM-88 u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi HR+/HER2- (OASIS)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z objawami przerzutów lub miejscowo zaawansowanej choroby, niekwalifikujące się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
• Dokumentacja nowotworu ER-dodatniego i/lub PR-dodatniego (≥1% wybarwionych komórek dodatnich) na podstawie ostatniej biopsji guza (przedyskutuj z głównym badaczem, czy wyniki różnych biopsji są niezgodne pod względem obecności receptorów hormonalnych) przy użyciu testu spójnego z lokalnymi standardami.
• Udokumentowany guz HER2-ujemny na podstawie lokalnych testów z ostatniej biopsji guza: guz HER2-ujemny jest określany jako wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub ujemny na podstawie hybrydyzacji in situ (FISH/CISH/SISH) zgodnie z aktualnym ASCO/CAP (Amerykańskie Towarzystwo of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Pacjenci z niejednoznacznymi wynikami hybrydyzacji in situ HER2 zgodnie z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP kwalifikują się, o ile nie otrzymali ani nie mają zaplanowanego leczenia anty-HER2.
• Musi wystąpić progresja po co najmniej 2 liniach terapii hormonalnej w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym i progresja na inhibitorze CDK4/6.
• Musi otrzymać nie więcej niż 4 linie terapii ogólnoustrojowej (w tym między innymi terapię hormonalną, terapię celowaną, terapię biologiczną, chemioterapię lub terapię eksperymentalną) w leczeniu raka piersi z przerzutami.
• Kobiety lub mężczyźni w wieku przedmenopauzalnym lub pomenopauzalnym w wieku 18 lat lub starsi.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (guz o najdłuższej średnicy ≥ 1 cm w obrazie osiowym w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i/lub węzły chłonne ≥ 1,5 cm w osi krótkiej w CT lub MRI) w obrazowaniu wyjściowym. Przerzuty wyłącznie do kości muszą wiązać się z masą tkanki miękkiej > 10 mm.
• Bezobjawowe przerzuty do mózgu są dopuszczalne, jeśli zmiany nie wymagają leczenia miejscowego. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu są dozwolone, o ile są > 4 tygodnie od terapii miejscowej, klinicznie bezobjawowe i niewymagające kortykosteroidów w dużych dawkach. Pacjenci mogą pozostać na sterydach z powodu choroby OUN, jeśli przyjmują stabilną dawkę, która jest mniejsza niż 10 mg prednizonu na dobę lub jej odpowiednik.
• Musi być w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz być w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez IRB, przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania.
• Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące.
• Stan wydajności ECOG 0-1

• U kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Test ciążowy z surowicy lub moczu musi być ujemny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i musi wyrażać chęć wykonywania testu ciążowego co około 4 tygodnie. Testy ciążowe nie muszą być przeprowadzane u pacjentek, u których przed włączeniem do badania uznano, że są po menopauzie lub które przeszły obustronne wycięcie jajników, całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów. Pacjentki można uznać za pomenopauzalne w przypadku, gdy ma zastosowanie jedno z poniższych kryteriów:

  • Wcześniejsza obustronna resekcja jajników, LUB
  • Wiek ≥ 60 lat LUB
  • Wiek < 60 lat z nienaruszoną macicą i brakiem miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy przed narażeniem na chemioterapię i (lub) terapię hormonalną
• Gotowość do stosowania odpowiedniej antykoncepcji, jeśli kobieta może zajść w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały okres leczenia protokołem i co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu SM-88 stosowanym z MPS. Właściwą antykoncepcję definiuje się jako jedną wysoce skuteczną formę (tj. pianka / żel / film / krem ​​/ czopek).
• Musi być w stanie i chcieć połykać pigułki w całości i zachować leki doustne.

• Odpowiednie parametry hematologiczne (Pacjenci muszą być w stanie spełnić następujące kryteria bez transfuzji lub przyjmowania czynników stymulujących tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki):

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymywania czynników stymulujących tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
  • płytki krwi ≥ 100 000/mm3; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymania transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl; Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez otrzymania transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
• Klirens kreatyniny w surowicy ≥ 60 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta

• Odpowiednie parametry wątrobowe:

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN (górna granica normy)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym wywiadem zespołu Gilberta, których można włączyć do badania według uznania PI
  • W przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby wartości AST i ALT < 5x GGN danej instytucji i/lub bilirubiny całkowitej ≤ 3,0x GGN danej instytucji są dopuszczalne, o ile nie występują uporczywe nudności, wymioty, ból lub tkliwość prawego górnego kwadrantu, gorączka lub wysypka.
• Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości)
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii, w tym radioterapii do stopnia ≤1 (z wyjątkiem toksyczności nieuważanej za zagrażające bezpieczeństwu pacjenta) oraz powrót do zdrowia po zabiegach chirurgicznych.
• Należy przerwać wszystkie poprzednie terapie przeciwnowotworowe (w tym terapię hormonalną, terapię inhibitorami CDK4/6, chemioterapię cytotoksyczną, terapię celowaną [w tym między innymi ewerolimus], radioterapię, immunoterapię i terapię eksperymentalną) na co najmniej 14 dni przed otrzymujących badane leki i wyleczonych z ostrych skutków terapii (toksyczność związana z leczeniem ustąpiła do poziomu wyjściowego), z wyjątkiem resztkowego łysienia lub neuropatii obwodowej.

Kryteria wyłączenia:

• Równoczesna terapia z innymi zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem bisfosfonianów i inhibitorów RANKL.
• Przerzuty wyłącznie do kości bez mas tkanek miękkich > 10 mm.
• Niezdolność do spełnienia wymagań dotyczących nauki.
• Rozpoznanie innego raka inwazyjnego z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub więcej niż 5 lat od rozpoznania innego raka inwazyjnego (w tym inwazyjnego raka płaskonabłonkowego z powodu przeciwwskazań do stosowania metoksalenu) bez aktualnych dowodów choroby.
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym bez ujemnego wyniku testu ciążowego (surowica lub mocz) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem badania.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności/wymioty, przewlekła biegunka, zespół złego wchłaniania, niedrożność jelit lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C itp.) lub innym znanym czynnym zapaleniem wątroby, obecnie nadużywającym alkoholu lub marskością wątroby.

• Znana przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (badanie nie jest wymagane przed włączeniem).

  a. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie ma klinicznych/laboratoryjnych dowodów marskości na badacza ORAZ testy czynnościowe wątroby pacjenta mieszczą się w parametrach określonych w kryteriach włączenia.

• Niekontrolowane zakażenie wirusem HIV zdefiniowane jako jedno z następujących 3 kryteriów: liczba CD4 ≤ 350 komórek/μl; miano wirusa HIV w surowicy ≥ 400 kopii/ml; na schemacie przeciwretrowirusowym przez < 4 tygodnie przed leczeniem badanymi lekami, jeśli badacz uzna, że ​​leczenie przeciwretrowirusowe jest konieczne lub właściwe.
• Wcześniejsza rejestracja do tego badania lub innego badania dotyczącego SM-88.
• Historia jakichkolwiek znanych alergii na jakikolwiek badany lek.
• Klinicznie istotne i niekontrolowane poważne schorzenia, w tym między innymi niekontrolowane nudności/wymioty/biegunka; aktywna, niekontrolowana infekcja; objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ II według NYHA); niestabilna dusznica bolesna; zaburzenia rytmu serca wymagające hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy; udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do mózgu. Wcześniej leczone i stabilne klinicznie przerzuty do mózgu, zgodnie z oceną badacza, są dozwolone.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi, które nie są dobrze kontrolowane lub którzy wymagali zmiany leków przeciwpadaczkowych w ciągu 60 dni od włączenia do badania.
• Pacjenci z nadwrażliwością na fenytoinę, jej nieaktywne składniki lub inne hydantoiny w wywiadzie; lub przebyta wcześniej ostra hepatotoksyczność związana z fenytoiną.
• Pacjenci leczeni lub planowani do leczenia delawirdyną (ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwą oporność na delawirdynę lub na grupę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy wywoływaną przez fenytoinę).
• Pacjenci wykazujący idiosynkratyczne reakcje na związki psoralenu.
• Pacjenci z chorobami wrażliwymi na światło w wywiadzie, dla których metoksalen byłby przeciwwskazany. Choroby związane z nadwrażliwością na światło obejmują toczeń rumieniowaty, późną porfirię skórną, protoporfirię erytropoetyczną, porfirię barwną, suchą skórę barwnikową i bielactwo.
• Pacjenci z czerniakiem skóry lub inwazyjnym rakiem płaskonabłonkowym lub ich wywiadem, z wyjątkiem pacjentów z czerniakiem w stadium 1A lub z całkowitą remisją trwającą ≥5 lat (z powodu przeciwwskazań do stosowania metoksalenu).
• Pacjenci z nadwrażliwością na syrolimus. Sirolimus w przepisanych dawkach powoduje supresję immunologiczną, a lekarze powinni zanotować ostrzeżenie o czarnej skrzynce leków, aby wykluczyć każdego pacjenta, którego uważają, że inne kryteria wykluczenia nie odzwierciedlają.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub przeszczepie narządu miąższowego lub leczeni lub planujący leczenie cyklosporyną (ponieważ długotrwałe podawanie skojarzenia cyklosporyny i syrolimusa wiąże się z pogorszeniem czynności nerek).
• Pacjenci leczeni lub planowani do leczenia inhibitorem kalcyneuryny (ponieważ jednoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej [HUS/TTP/TMA]).
• Bieżące stosowanie znanych silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2C19 w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku. Jeśli to możliwe, należy unikać tych leków i soku grejpfrutowego na czas trwania badanego leczenia i preferować terapie alternatywne.