SM-88 oral chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HR+/HER2- (OASIS)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de cancer du sein avec des signes de maladie métastatique ou localement avancée, ne pouvant pas faire l'objet d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative.
• Documentation de la tumeur ER-positive et/ou PR-positive (≥ 1 % de cellules colorées positives) basée sur la biopsie tumorale la plus récente (discutez avec l'investigateur principal si les résultats de différentes biopsies sont discordants en termes de positivité des récepteurs hormonaux) en utilisant un test cohérent avec les normes locales.
• Tumeur HER2-négative documentée basée sur des tests locaux sur la biopsie tumorale la plus récente : la tumeur HER2-négative est déterminée par un score d'immunohistochimie de 0/1+ ou négatif par hybridation in situ (FISH/CISH/SISH) défini par l'actuelle ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Les patients dont les résultats d'hybridation in situ HER2 sont équivoques selon les directives actuelles de l'ASCO/CAP sont éligibles, tant qu'ils n'ont pas reçu et ne sont pas programmés pour recevoir un traitement anti-HER2.
• Doit avoir progressé sur au moins 2 lignes d'hormonothérapie dans le cadre adjuvant ou métastatique et avoir progressé sur un inhibiteur de CDK4/6.
• Doit avoir reçu au plus 4 lignes de thérapie systémique (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, l'hormonothérapie, la thérapie ciblée, la thérapie biologique, la chimiothérapie ou la thérapie expérimentale) pour le traitement du cancer du sein dans le cadre métastatique.
• Patients préménopausiques ou postménopausiques de sexe féminin ou masculin âgés de 18 ans ou plus.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1 (tumeur ≥ 1 cm de diamètre le plus long sur l'image axiale en tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou ganglion(s) lymphatique(s) ≥ 1,5 cm en petit axe sur CT ou IRM) sur l'imagerie de base. Les métastases osseuses uniquement doivent être associées à une masse de tissus mous > 10 mm.
• Les métastases cérébrales asymptomatiques sont autorisées si les lésions ne sont pas considérées comme nécessitant un traitement local. Les métastases cérébrales précédemment traitées sont autorisées tant qu'elles sont > 4 semaines après le traitement local, cliniquement asymptomatiques et ne nécessitant pas de corticostéroïdes à forte dose. Les patients peuvent rester sous stéroïdes pour une maladie du SNC s'ils prennent une dose stable inférieure à 10 mg de prednisone par jour, ou l'équivalent.
• Doit être capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par l'IRB, avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Statut de performance ECOG 0-1

• La grossesse doit être exclue chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif dans les 14 jours suivant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer et doit accepter de subir un test de grossesse environ toutes les 4 semaines. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les patientes jugées ménopausées avant l'inscription, ou qui ont subi une ovariectomie bilatérale, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes bilatérale. Les patientes peuvent être considérées comme ménopausées si l'un des critères suivants s'applique,

  • Ovariectomie bilatérale antérieure, OU
  • Âge ≥ 60 ans, OU
  • Âge < 60 ans avec utérus intact et aménorrhée pendant ≥ 12 mois consécutifs avant l'exposition à la chimiothérapie et/ou à l'hormonothérapie
• Volonté d'utiliser une contraception adéquate si elle est en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du protocole de traitement et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par SM-88 utilisé avec la MPS. Une contraception adéquate est définie comme une forme hautement efficace (c. mousse / gel / film / crème / suppositoire).
• Doit être capable et disposé à avaler des pilules entières et à conserver des médicaments par voie orale.

• Paramètres hématologiques adéquats (les patients doivent être en mesure de répondre aux critères suivants sans transfusion ni réception de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant l'obtention de l'échantillon) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de transfusion dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans recevoir de transfusion dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
• Clairance de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault

• Paramètres hépatiques adéquats :

  • Aspartate aminotransférase (AST) et/ou Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (limite supérieure de la normale)
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN, sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert qui peuvent être inscrits à la discrétion de l'IP
  • Pour les patients présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT < 5 x la LSN de l'établissement et/ou la bilirubine totale ≤ 3,0 x la LSN de l'établissement sont acceptables tant qu'il n'y a pas de nausées persistantes, de vomissements, de douleur ou de sensibilité dans le quadrant supérieur droit, de fièvre ou d'éruption cutanée.
• Phosphatase alcaline ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN si présence de métastases osseuses)
• Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur, y compris la radiothérapie jusqu'à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient) et rétablissement après une intervention chirurgicale.
• Doit avoir interrompu tous les traitements anticancéreux antérieurs (y compris l'hormonothérapie, le traitement par inhibiteur de CDK4/6, la chimiothérapie cytotoxique, le traitement ciblé [y compris, mais sans s'y limiter, l'évérolimus], la radiothérapie, l'immunothérapie et le traitement expérimental) pendant au moins 14 jours avant recevant des médicaments à l'étude et récupéré des effets aigus du traitement (toxicité liée au traitement résolue au niveau de référence) à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique.

Critère d'exclusion:

• Traitement concomitant avec d'autres agents de traitement du cancer approuvés ou expérimentaux, à l'exception des bisphosphonates et des inhibiteurs de RANKL.
• Métastases uniquement osseuses sans masses de tissus mous mesurant > 10 mm.
• Incapacité à se conformer aux exigences de l'étude.
• Diagnostic d'un autre cancer invasif, à l'exception d'un cancer du col de l'utérus traité de manière adéquate, ou plus de 5 ans depuis un autre diagnostic de cancer invasif (y compris les cancers épidermoïdes invasifs dus à une contre-indication à l'utilisation de méthoxsalène) sans preuve actuelle de la maladie.
• Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer sans test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée à l'étude.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées/vomissements incontrôlés, diarrhée chronique, syndrome de malabsorption, occlusion intestinale ou résection de l'intestin grêle)
• Patients atteints d'une maladie hépatique cliniquement significative, y compris virale active (y compris l'hépatite B, l'hépatite C, etc.) ou d'une autre hépatite active connue, d'un abus d'alcool actuel ou d'une cirrhose.

• Infection chronique connue par le virus de l'hépatite B (test non requis avant l'inscription).

  un. Les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C peuvent être recrutés s'il n'y a pas de preuve clinique/de laboratoire de cirrhose par l'investigateur ET que les tests de la fonction hépatique du patient se situent dans les paramètres définis dans les critères d'inclusion.

• Infection à VIH non contrôlée définie comme l'un des 3 critères suivants : nombre de CD4 ≤ 350 cellules/μL ; charge virale VIH sérique ≥ 400 copies/mL ; sous traitement antirétroviral pendant < 4 semaines avant le traitement avec les médicaments à l'étude si un traitement antirétroviral est jugé nécessaire ou approprié par l'investigateur.
• Inscription antérieure à cette étude ou à toute autre étude portant sur le SM-88.
• Antécédents d'allergie médicamenteuse connue à tout médicament à l'étude.
• Affection(s) médicale(s) majeure(s) cliniquement significative(s) et non contrôlée(s), y compris, mais sans s'y limiter, nausées/vomissements/diarrhée non contrôlés ; infection active et non contrôlée; insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe ≥ II de la New York Heart Association [NYHA]); angine de poitrine instable; arythmie cardiaque nécessitant une hospitalisation au cours des 3 derniers mois ; AVC ou IM au cours des 6 derniers mois.
• Maladie psychiatrique ou situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études.
• Métastases cérébrales actives non contrôlées ou symptomatiques. Les métastases cérébrales préalablement traitées et cliniquement stables, selon le jugement de l'investigateur, sont autorisées.
• Patients présentant un trouble convulsif qui n'est pas bien contrôlé ou qui ont nécessité un changement de médicaments antiépileptiques dans les 60 jours suivant leur inscription à l'essai.
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la phénytoïne, à ses ingrédients inactifs ou à d'autres hydantoïnes ; ou des antécédents d'hépatotoxicité aiguë attribuable à la phénytoïne.
• Patients traités ou devant être traités par la delavirdine (en raison du potentiel de perte de la réponse virologique et de la résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse causée par la phénytoïne).
• Patients présentant des réactions idiosyncratiques aux composés de psoralène.
• Patients ayant des antécédents de maladies sensibles à la lumière pour lesquelles le méthoxsalène serait contre-indiqué. Les maladies associées à la photosensibilité comprennent le lupus érythémateux, la porphyrie cutanée tardive, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie variegate, le xeroderma pigmentosum et l'albinisme.
• Patients atteints de mélanome cutané ou de carcinomes épidermoïdes invasifs ou ayant des antécédents de ceux-ci, à l'exception de ceux atteints de mélanome de stade 1A ou en rémission complète depuis ≥ 5 ans (en raison d'une contre-indication à l'utilisation du méthoxsalène).
• Patients présentant une hypersensibilité au sirolimus. Le sirolimus provoque une immunosuppression aux doses prescrites et les médecins doivent noter l'avertissement de la boîte noire des médicaments pour exclure tout patient qu'ils pensent que les autres critères d'exclusion ne reflètent pas.
• Patients ayant déjà subi une greffe allogénique de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide ou ayant reçu ou devant être traités par la cyclosporine (car l'administration à long terme de l'association de cyclosporine et de sirolimus est associée à une détérioration de la fonction rénale).
• Patients traités ou devant être traités par un inhibiteur de la calcineurine (car l'utilisation concomitante de sirolimus et d'un inhibiteur de la calcineurine augmente le risque de syndrome hémolytique et urémique induit par les inhibiteurs de la calcineurine/purpura thrombocytopénique thrombotique/microangiopathie thrombotique [SHU/PTT/MAT]).
• Utilisation actuelle d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants connus du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 dans les 14 jours suivant le début du médicament à l'étude. Dans la mesure du possible, ces médicaments et le jus de pamplemousse doivent être évités pendant la durée du traitement à l'étude et les thérapies alternatives sont préférées.