Oral SM-88 hos patienter med metastaserad HR+/HER2- Bröstcancer (OASIS)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av bröstcancer med tecken på metastaserande eller lokalt avancerad sjukdom, inte mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
• Dokumentation av ER-positiva och/eller PR-positiva tumörer (≥1 % positiva färgade celler) baserad på den senaste tumörbiopsien (diskutera med huvudutredaren om resultaten i olika biopsier är motstridiga när det gäller hormonreceptorpositivitet) med användning av en analyskonsekvent med lokala standarder.
• Dokumenterad HER2-negativ tumör baserad på lokal testning på senaste tumörbiopsi: HER2-negativ tumör bestäms som immunhistokemipoäng 0/1+ eller negativ genom in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definierad av nuvarande ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) riktlinjer. Patienter med tvetydiga HER2 in situ-hybridiseringsresultat enligt gällande ASCO/CAP-riktlinjer är berättigade, så länge de inte har fått och inte är planerade att få anti-HER2-behandling.
• Måste ha utvecklats på minst 2 rader av endokrin behandling i antingen adjuvant eller metastaserande miljö och utvecklats på en CDK4/6-hämmare.
• Får inte ha fått mer än 4 rader av systemisk terapi (till exempel inklusive men inte begränsat till endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, kemoterapi eller experimentell terapi) för behandling av bröstcancer i metastaserande miljö.
• Premenopausala eller postmenopausala kvinnliga eller manliga patienter 18 år eller äldre.
• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST v1.1-kriterier (tumör ≥ 1 cm i längsta diameter på axiell bild på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och/eller lymfkörtlar ≥ 1,5 cm i kort axel på CT eller MRT) på baslinjeavbildning. Benmetastaser måste ha tillhörande > 10 mm mjukvävnadsmassa.
• Asymtomatiska hjärnmetastaser tillåts om lesionerna inte anses behöva lokal terapi. Tidigare behandlade hjärnmetastaser är tillåtna så länge de är > 4 veckor från lokal behandling, kliniskt asymtomatiska och inte kräver höga doser kortikosteroider. Patienter kan stanna kvar på steroider för CNS-sjukdom om de tar en stabil dos som är mindre än 10 mg prednison per dag, eller motsvarande.
• Måste kunna förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kunna underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av IRB, innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas.
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader.
• ECOG-prestandastatus 0-1

• Graviditet måste uteslutas hos fertila kvinnor. Serum- eller uringraviditetstest måste vara negativt inom 14 dagar efter behandlingsstart hos kvinnor i fertil ålder och måste vara villiga att ta ett graviditetstest ungefär var fjärde vecka. Graviditetstest behöver inte utföras på patienter som bedöms vara postmenopausala före inskrivningen, eller som har genomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Patienter kan anses vara postmenopausala om något av följande kriterier gäller,

  • Tidigare bilateral ooforektomi, OR
  • Ålder ≥ 60 år, ELLER
  • Ålder < 60 år med intakt livmoder och amenorro i ≥ 12 månader i följd före exponering för kemoterapi och/eller endokrin terapi
• Villighet att använda adekvat preventivmedel vid fertil ålder. Kvinnor i fertil ålder måste använda adekvat preventivmedel under protokollbehandlingen och i minst 6 månader efter den senaste behandlingen med SM-88 som används med MPS. Adekvat preventivmedel definieras som en mycket effektiv form (d.v.s. abstinens, (fe)manlig sterilisering) ELLER två effektiva former (IUD [icke-hormonell föredragen], kondom med spermiedödande skum / gel / film / kräm / stolpiller, ocklusiv lock med spermiedödande medel skum / gel / film / kräm / suppositorium).
• Måste kunna och vilja svälja piller hela och behålla oral medicinering.

• Adekvata hematologiska parametrar (patienter måste kunna uppfylla följande kriterier utan transfusion eller mottagande av kolonistimulerande faktorer inom 2 veckor innan prov erhålls):

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3; Patienter måste kunna uppfylla kriterierna utan mottagande av kolonistimulerande faktorer inom 2 veckor innan prov erhålls
  • Blodplättar ≥ 100 000/mm3; Patienter måste kunna uppfylla kriterierna utan att ha fått transfusion inom 2 veckor innan provet tas
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Patienter måste kunna uppfylla kriterierna utan att ha fått transfusion inom 2 veckor innan provet tas
• Serumkreatininclearance ≥ 60 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults ekvation

• Lämpliga leverparametrar:

  • Aspartataminotransferas (AST) och/eller alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN (övre normalgräns)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, förutom för patienter med en dokumenterad historia av Gilberts syndrom som kan inskrivas efter PI-diskretion
  • För patienter med levermetastaser är ASAT och ALAT < 5x institutionens ULN och/eller total bilirubin ≤ 3,0x institutionens ULN acceptabla så länge det inte finns några ihållande illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i högra övre kvadranten, feber eller hudutslag.
• Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN om benmetastaser finns)
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling, inklusive strålbehandling till grad ≤1 (förutom toxicitet som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten) och återhämtning från kirurgiska ingrepp.
• Måste ha avbrutit alla tidigare behandlingar för cancer (inklusive endokrin behandling, CDK4/6-hämmare, cytotoxisk kemoterapi, riktad terapi [inklusive, men inte begränsat till, everolimus], strålbehandling, immunterapi och undersökningsterapi) i minst 14 dagar före fått studieläkemedel och återhämtat sig från de akuta effekterna av terapin (behandlingsrelaterad toxicitet försvunnit till baslinjen) förutom kvarvarande alopeci eller perifer neuropati.

Exklusions kriterier:

• Samtidig behandling med andra godkända eller undersökta cancerbehandlingsmedel, förutom bisfosfonater och RANKL-hämmare.
• Benmetastaser utan mjukvävnadsmassa som mäter > 10 mm.
• Oförmåga att uppfylla studiekrav.
• Diagnos av annan invasiv cancer förutom adekvat behandlad livmoderhalscancer, eller mer än 5 år sedan annan diagnos av invasiv cancer (inklusive invasiv skivepitelcancer på grund av kontraindikation för användning av metoxsalen) utan aktuella tecken på sjukdom.
• Gravida kvinnor eller kvinnor i fertil ålder utan negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Amning måste avbrytas innan studiestart.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående/kräkningar, kronisk diarré, malabsorptionssyndrom, tarmobstruktion eller tunntarmsresektion)
• Patienter med kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral (inklusive hepatit B, hepatit C, etc) eller annan känd aktiv hepatit, aktuellt alkoholmissbruk eller cirros.

• Känd kronisk hepatit B-virusinfektion (testning krävs inte före inskrivning).

  a. Patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion kan inkluderas om det inte finns några kliniska/laboratoriebevis för cirros per utredare OCH patientens leverfunktionstester faller inom de parametrar som anges i inklusionskriterierna.

• Okontrollerad HIV-infektion definierad som något av följande tre kriterier: CD4-antal ≤ 350 celler/μL; serum HIV viral belastning ≥ 400 kopior/ml; på en antiretroviral regim i < 4 veckor före behandling med studieläkemedel om antiretroviral behandling bedöms som nödvändig eller lämplig av utredaren.
• Tidigare registrering i denna studie eller någon annan studie som undersöker SM-88.
• Historik om några kända läkemedelsallergier mot någon studiemedicin.
• Kliniskt signifikanta och okontrollerade allvarliga medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till okontrollerat illamående/kräkningar/diarré; aktiv, okontrollerad infektion; symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass ≥ II); instabil angina pectoris; hjärtarytmi som kräver sjukhusvård under de senaste 3 månaderna; stroke eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Aktiva okontrollerade eller symtomatiska hjärnmetastaser. Tidigare behandlade och kliniskt stabila hjärnmetastaser, enligt utredarens bedömning, är tillåtna.
• Patienter med en anfallsstörning som inte är välkontrollerad eller som har behövt byta anfallsmediciner inom 60 dagar efter anmälan till prövningen.
• Patienter med en historia av överkänslighet mot fenytoin, dess inaktiva ingredienser eller andra hydantoiner; eller en historia av tidigare akut levertoxicitet hänförlig till fenytoin.
• Patienter som behandlas, eller förväntas bli behandlade, med delavirdin (på grund av risk för förlust av virologiskt svar och möjlig resistens mot delavirdin eller mot klassen av icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare orsakad av fenytoin).
• Patienter som uppvisar idiosynkratiska reaktioner på psoralenföreningar.
• Patienter med en historia av ljuskänsliga sjukdomar för vilka metoxsalen skulle vara kontraindicerat. Sjukdomar associerade med ljuskänslighet inkluderar lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erytropoetisk protoporfyri, brokig porfyri, xeroderma pigmentosum och albinism.
• Patienter med kutant melanom eller invasiva skivepitelcancer eller en historia därav, förutom de med melanom stadium 1A eller i fullständig remission i ≥5 år (på grund av kontraindikation för användning av metoxsalen).
• Patienter med överkänslighet mot sirolimus. Sirolimus orsakar immunsuppression vid de föreskrivna doserna och läkare bör notera varningen för läkemedelssvarningen för att utesluta alla patienter som de tror att de andra uteslutningskriterierna inte återspeglar.
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation av solida organ eller som behandlas, eller förväntas bli behandlad, med ciklosporin (eftersom långvarig administrering av kombinationen av ciklosporin och sirolimus är förknippad med försämring av njurfunktionen).
• Patienter som behandlas, eller förväntas bli behandlade, med en kalcineurinhämmare (eftersom samtidig användning av sirolimus och en kalcineurinhämmare ökar risken för kalcineurininhibitorinducerat hemolytiskt uremiskt syndrom/trombotisk trombocytopen purpura/trombotisk mikroangiopati/TMA/TTP).
• Nuvarande användning av kända starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 inom 14 dagar efter start av studieläkemedlet. Om möjligt bör dessa mediciner och grapefruktjuice undvikas under studiebehandlingens varaktighet och alternativa behandlingar är att föredra.