SM-88 orale in pazienti con cancro al seno metastatico HR+/HER2- (OASIS)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di carcinoma mammario con evidenza di malattia metastatica o localmente avanzata, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
• Documentazione del tumore ER-positivo e/o PR-positivo (cellule colorate positive ≥1%) basata sulla più recente biopsia del tumore (discutere con il Principal Investigator se i risultati delle diverse biopsie sono discordanti in termini di positività del recettore ormonale) utilizzando un test coerente con gli standard locali.
• Tumore HER2-negativo documentato sulla base di test locali sulla biopsia del tumore più recente: il tumore HER2-negativo è determinato come punteggio immunoistochimico 0/1+ o negativo mediante ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH) definito dall'attuale ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists). I pazienti con risultati equivoci di ibridazione in situ di HER2 secondo le attuali linee guida ASCO/CAP sono idonei, a condizione che non abbiano ricevuto e non siano programmati per ricevere un trattamento anti-HER2.
• Deve essere progredito con almeno 2 linee di terapia endocrina in ambito adiuvante o metastatico e progredito con un inibitore CDK4/6.
• Deve aver ricevuto non più di 4 linee di terapia sistemica (ad esempio, incluse ma non limitate a terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, chemioterapia o terapia sperimentale) per il trattamento del carcinoma mammario in ambito metastatico.
• Pazienti di sesso femminile o maschile in premenopausa o postmenopausa di età pari o superiore a 18 anni.
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST v1.1 (tumore con diametro maggiore ≥ 1 cm all'immagine assiale alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) e/o linfonodi ≥ 1,5 cm in asse corto alla TC o MRI) sull'imaging di base. Solo le metastasi ossee devono avere una massa di tessuto molle associata > 10 mm.
• Le metastasi cerebrali asintomatiche sono consentite se non si ritiene che le lesioni necessitino di terapia locale. Le metastasi cerebrali trattate in precedenza sono consentite purché siano > 4 settimane dalla terapia locale, clinicamente asintomatiche e non richiedano alte dosi di corticosteroidi. I pazienti possono continuare a prendere steroidi per la malattia del sistema nervoso centrale se stanno assumendo una dose stabile inferiore a 10 mg di prednisone al giorno o l'equivalente.
• Deve essere in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'IRB, prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1

• La gravidanza deve essere esclusa nelle donne in età fertile. Il test di gravidanza su siero o urina deve essere negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento nelle donne in età fertile e devono essere disposte a sottoporsi a test di gravidanza circa ogni 4 settimane. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle pazienti che sono giudicate in postmenopausa prima dell'arruolamento o che sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube. Le pazienti possono essere considerate in postmenopausa nel caso in cui si applichi uno dei seguenti criteri,

  • Precedente ovariectomia bilaterale, OR
  • Età ≥ 60 anni, OPPURE
  • Età < 60 anni con utero intatto e amenorrea per ≥ 12 mesi consecutivi prima dell'esposizione alla chemioterapia e/o alla terapia endocrina
• Disponibilità a utilizzare una contraccezione adeguata se in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata del protocollo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con SM-88 utilizzato con MPS. Una contraccezione adeguata è definita come una forma altamente efficace (cioè astinenza, (fe)sterilizzazione maschile) OPPURE due forme efficaci (IUD [non ormonale preferito], preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida, cappuccio occlusivo con schiuma / gel / pellicola / crema / supposta).
• Deve essere in grado e disposto a ingoiare pillole intere e conservare i farmaci per via orale.

• Parametri ematologici adeguati (i pazienti devono essere in grado di soddisfare i seguenti criteri senza trasfusione o ricezione di fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima di ottenere il campione):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere trasfusioni entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL; I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza ricevere trasfusioni entro 2 settimane prima di ottenere il campione
• Clearance della creatinina sierica ≥ 60 ml/min sulla base dell'equazione di Cockcroft-Gault

• Parametri epatici adeguati:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (limite superiore della norma)
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con una storia documentata di sindrome di Gilbert che possono essere arruolati a discrezione del PI
  • Per i pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 volte l'ULN dell'istituto e/o bilirubina totale ≤ 3,0 volte l'ULN dell'istituto sono accettabili purché non vi siano nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre o eruzione cutanea.
• Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee)
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente, inclusa la radioterapia al grado ≤1 (ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente) e recupero da procedure chirurgiche.
• Deve aver interrotto tutte le precedenti terapie per il cancro (incluse la terapia endocrina, la terapia con inibitori CDK4/6, la chemioterapia citotossica, la terapia mirata [incluso, ma non limitato a, everolimus], la radioterapia, l'immunoterapia e la terapia sperimentale) per almeno 14 giorni prima che hanno ricevuto i farmaci in studio e si sono ripresi dagli effetti acuti della terapia (tossicità correlata al trattamento risolta al basale) ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica.

Criteri di esclusione:

• Terapia concomitante con altri agenti per il trattamento del cancro approvati o sperimentali, ad eccezione dei bifosfonati e degli inibitori RANKL.
• Metastasi esclusivamente ossee senza masse di tessuti molli > 10 mm.
• Incapacità di soddisfare i requisiti di studio.
• - Diagnosi di altro cancro invasivo ad eccezione del cancro della cervice adeguatamente trattato, o più di 5 anni da altra diagnosi di cancro invasivo (inclusi tumori a cellule squamose invasivi a causa della controindicazione per l'uso di metoxsalene) senza evidenza attuale di malattia.
• - Donne in gravidanza o donne in età fertile senza un test di gravidanza negativo (siero o urina) nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea/vomito incontrollati, diarrea cronica, sindrome da malassorbimento, ostruzione intestinale o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con malattia epatica clinicamente significativa, inclusa quella virale attiva (inclusa epatite B, epatite C, ecc.) o altra epatite attiva nota, abuso di alcol in corso o cirrosi.

• Infezione da virus dell'epatite B cronica nota (test non richiesto prima dell'arruolamento).

  un. I pazienti con infezione da virus dell'epatite C cronica possono essere arruolati se non vi sono prove cliniche/di laboratorio di cirrosi da parte dello sperimentatore E i test di funzionalità epatica del paziente rientrano nei parametri stabiliti nei criteri di inclusione.

• Infezione da HIV incontrollata definita come uno qualsiasi dei seguenti 3 criteri: conta dei CD4 ≤ 350 cellule/μL; carica virale sierica dell'HIV ≥ 400 copie/mL; in regime antiretrovirale per <4 settimane prima del trattamento con i farmaci in studio se la terapia antiretrovirale è ritenuta necessaria o appropriata dallo sperimentatore.
• Precedente arruolamento in questo studio o in qualsiasi altro studio che indaga sull'SM-88.
• Anamnesi di eventuali allergie a farmaci noti a qualsiasi farmaco in studio.
• Principali condizioni mediche clinicamente significative e non controllate inclusi, ma non limitati a nausea/vomito/diarrea non controllati; infezione attiva e incontrollata; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe New York Heart Association [NYHA] ≥ II); angina pectoris instabile; aritmia cardiaca che ha richiesto il ricovero negli ultimi 3 mesi; ictus o IM negli ultimi 6 mesi.
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• Metastasi cerebrali attive non controllate o sintomatiche. Sono consentite metastasi cerebrali precedentemente trattate e clinicamente stabili, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Pazienti con un disturbo convulsivo non ben controllato o che hanno richiesto un cambiamento nei farmaci per le convulsioni entro 60 giorni dall'arruolamento nello studio.
• Pazienti con una storia di ipersensibilità alla fenitoina, ai suoi ingredienti inattivi o ad altre idantoine; o una storia di precedente epatotossicità acuta attribuibile alla fenitoina.
• Pazienti trattati, o che si prevede di trattare, con delavirdina (a causa della potenziale perdita della risposta virologica e della possibile resistenza alla delavirdina o alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa causata dalla fenitoina).
• Pazienti che mostrano reazioni idiosincratiche ai composti psoralenici.
• Pazienti con una storia di malattie fotosensibili per le quali il metoxsalene sarebbe controindicato. Le malattie associate alla fotosensibilità includono il lupus eritematoso, la porfiria cutanea tarda, la protoporfiria eritropoietica, la porfiria variegata, lo xeroderma pigmentoso e l'albinismo.
• Pazienti con melanoma cutaneo o carcinomi a cellule squamose invasivi o anamnesi, ad eccezione di quelli con melanoma in stadio 1A o in remissione completa da ≥5 anni (a causa della controindicazione all'uso di metoxsalene).
• Pazienti con ipersensibilità al sirolimus. Sirolimus provoca soppressione immunitaria alle dosi prescritte e i medici dovrebbero prendere nota dell'avvertenza sulla scatola nera dei farmaci per escludere qualsiasi paziente che ritengono non rispecchi gli altri criteri di esclusione.
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido o in trattamento, o previsto per il trattamento, con ciclosporina (poiché la somministrazione a lungo termine dell'associazione di ciclosporina e sirolimus è associata al deterioramento della funzione renale).
• Pazienti trattati, o che si prevede di trattare, con un inibitore della calcineurina (poiché l'uso concomitante di sirolimus e un inibitore della calcineurina aumenta il rischio di sindrome emolitico-uremica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica [HUS/TTP/TMA] indotta dall'inibitore della calcineurina).
• Uso attuale di forti inibitori o induttori noti di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio. Quando possibile questi farmaci e il succo di pompelmo dovrebbero essere evitati per la durata del trattamento in studio e sono preferite terapie alternative.