Perorální SM-88 u pacientek s metastatickým karcinomem prsu HR+/HER2- (OASIS)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza karcinomu prsu s průkazem metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, která není vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
• Dokumentace ER-pozitivního a/nebo PR-pozitivního tumoru (≥1 % pozitivně obarvených buněk) na základě nejnovější biopsie tumoru (prodiskutujte s hlavním řešitelem, pokud jsou výsledky různých biopsií nesouhlasné, pokud jde o pozitivitu hormonálních receptorů) s použitím konzistentního testu s místními standardy.
• Dokumentovaný HER2-negativní nádor na základě lokálního testování na nejnovější biopsii nádoru: HER2-negativní nádor je stanoven jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo negativní in situ hybridizací (FISH/CISH/SISH) definovanou aktuální ASCO/CAP (Americká společnost of Clinical Oncology/College of American Pathologists). Pacienti s nejednoznačnými výsledky in situ hybridizace HER2 podle současných směrnic ASCO/CAP jsou způsobilí, pokud nedostali léčbu anti-HER2 a ani ji neplánují.
• Musí progredovat na nejméně 2 liniích endokrinní terapie buď v adjuvantní nebo metastatické léčbě a progredovat na inhibitoru CDK4/6.
• Nesmí podstoupit více než 4 linie systémové terapie (například včetně, ale bez omezení na endokrinní terapii, cílenou terapii, biologickou terapii, chemoterapii nebo experimentální terapii) pro léčbu rakoviny prsu v metastatickém stavu.
• Premenopauzální nebo postmenopauzální pacientky nebo muži ve věku 18 let nebo starší.
• Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST v1.1 (nádor ≥ 1 cm v nejdelším průměru na axiálním snímku na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) a/nebo lymfatických uzlinách ≥ 1,5 cm v krátké ose na CT nebo MRI) na základním zobrazení. Metastázy pouze do kostí musí mít přidruženou hmotu měkké tkáně > 10 mm.
• Asymptomatické mozkové metastázy jsou povoleny, pokud léze nevyžadují lokální terapii. Dříve léčené mozkové metastázy jsou povoleny, pokud jsou > 4 týdny od lokální terapie, jsou klinicky asymptomatické a nevyžadují vysoké dávky kortikosteroidů. Pacienti mohou zůstat na steroidech pro onemocnění CNS, pokud užívají stabilní dávku, která je nižší než 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent.
• Musí být schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a být schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený IRB před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
• Předpokládaná délka života více než 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0-1

• U žen ve fertilním věku musí být vyloučeno těhotenství. Těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní do 14 dnů od zahájení léčby u žen ve fertilním věku a musí být ochotny podstupovat těhotenský test přibližně každé 4 týdny. Těhotenské testování není nutné provádět u pacientek, které jsou před zařazením považovány za postmenopauzální nebo které podstoupily bilaterální ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci. Pacientky lze považovat za postmenopauzální v případě, že platí jedno z následujících kritérií:

  • Předchozí bilaterální ooforektomie, OR
  • Věk ≥ 60 let, NEBO
  • Věk < 60 let s intaktní dělohou a amenoreou po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců před expozicí chemoterapii a/nebo endokrinní terapii
• Ochota používat vhodnou antikoncepci, pokud je ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání protokolární léčby a nejméně 6 měsíců po poslední léčbě SM-88 užívaným s MPS. Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná forma (tj. abstinence, sterilizace (žen) mužů) NEBO dvě účinné formy (nitroděložní tělísko [preferováno nehormonální], kondom se spermicidní pěnou / gelem / filmem / krémem / čípkem, okluzivní čepice se spermicidním pěna / gel / film / krém / čípek).
• Musí být schopen a ochoten polykat pilulky celé a uchovávat si perorální léky.

• Adekvátní hematologické parametry (Pacienti musí být schopni splnit následující kritéria bez transfuze nebo příjmu faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před odběrem vzorku):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez příjmu faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před odběrem vzorku
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez přijetí transfuze do 2 týdnů před odběrem vzorku
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez přijetí transfuze do 2 týdnů před odběrem vzorku
• Clearance kreatininu v séru ≥ 60 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Přiměřené jaterní parametry:

  • Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (horní hranice normy)
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s prokázanou anamnézou Gilbertova syndromu, kteří mohou být zařazeni podle uvážení PI
  • Pro pacienty s jaterními metastázami jsou přijatelné hodnoty AST a ALT < 5x ULN dané instituce a/nebo celkový bilirubin ≤ 3,0x ULN dané instituce, pokud se neobjeví přetrvávající nevolnost, zvracení, bolest nebo citlivost v pravém horním kvadrantu, horečka nebo vyrážka.
• Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní metastázy)
• Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí terapie, včetně radioterapie na stupeň ≤1 (kromě toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta) a zotavení po chirurgických zákrocích.
• Musí přerušit všechny předchozí terapie rakoviny (včetně endokrinní terapie, terapie inhibitory CDK4/6, cytotoxické chemoterapie, cílené terapie [včetně, ale bez omezení na everolimus], radioterapie, imunoterapie a experimentální terapie) alespoň 14 dní před dostávali studované léky a zotavili se z akutních účinků terapie (toxicita související s léčbou vymizela na výchozí hodnotu) s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie.

Kritéria vyloučení:

• Současná léčba jinými schválenými nebo zkoušenými látkami pro léčbu rakoviny, kromě bisfosfonátů a inhibitorů RANKL.
• Metastázy pouze do kostí bez masy měkkých tkání o velikosti > 10 mm.
• Neschopnost splnit studijní požadavky.
• Diagnóza jiného invazivního karcinomu s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo více než 5 let od jiné diagnózy invazivního karcinomu (včetně invazivních spinocelulárních karcinomů z důvodu kontraindikace použití metoxsalenu) bez aktuálního průkazu onemocnění.
• Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku bez negativního těhotenského testu (sérum nebo moč) během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Před vstupem do studie musí být kojení přerušeno.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost/zvracení, chronický průjem, malabsorpční syndrom, střevní obstrukce nebo resekce tenkého střeva)
• Pacienti s klinicky významným onemocněním jater, včetně aktivní virové (včetně hepatitidy B, hepatitidy C atd.) nebo jiné známé aktivní hepatitidy, současným abúzem alkoholu nebo cirhózou.

• Známá chronická infekce virem hepatitidy B (testování se před zařazením nevyžaduje).

  A. Pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy C mohou být zařazeni, pokud na zkoušejícího neexistuje žádný klinický/laboratorní důkaz cirhózy A pacientovy jaterní testy spadají do parametrů stanovených v kritériích pro zařazení.

• Nekontrolovaná infekce HIV definovaná jako kterékoli z následujících 3 kritérií: počet CD4 ≤ 350 buněk/μl; virová nálož HIV v séru ≥ 400 kopií/ml; na antiretrovirovém režimu po dobu < 4 týdnů před léčbou studovanými léky, pokud zkoušející považuje antiretrovirovou terapii za nezbytnou nebo vhodnou.
• Předchozí zápis do této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající SM-88.
• Anamnéza jakékoli známé lékové alergie na jakýkoli studovaný lék.
• Klinicky významný a nekontrolovaný závažný zdravotní stav (stavy), včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované nevolnosti/zvracení/průjmu; aktivní, nekontrolovaná infekce; symptomatické městnavé srdeční selhání (třída ≥ II podle New York Heart Association [NYHA]); nestabilní angina pectoris; srdeční arytmie vyžadující hospitalizaci v posledních 3 měsících; mrtvice nebo IM v posledních 6 měsících.
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Aktivní nekontrolované nebo symptomatické mozkové metastázy. Dříve léčené a klinicky stabilní mozkové metastázy, podle úsudku zkoušejícího, jsou povoleny.
• Pacienti se záchvatovou poruchou, která není dobře kontrolována nebo kteří vyžadovali změnu léčby záchvatů do 60 dnů od zařazení do studie.
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na fenytoin, jeho neaktivní složky nebo jiné hydantoiny; nebo anamnéza předchozí akutní hepatotoxicity připisované fenytoinu.
• Pacienti léčení nebo u kterých se očekává, že budou léčeni delavirdinem (kvůli možné ztrátě virologické odpovědi a možné rezistenci na delavirdin nebo na skupinu nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy způsobených fenytoinem).
• Pacienti vykazující idiosynkratické reakce na sloučeniny psoralenu.
• Pacienti s anamnézou onemocnění citlivých na světlo, u kterých by byl methoxsalen kontraindikován. Mezi nemoci spojené s fotosenzitivitou patří lupus erythematodes, porphyria cutanea tarda, erytropoetická protoporfyrie, variegate porfyrie, xeroderma pigmentosum a albinismus.
• Pacienti s kožním melanomem nebo invazivními spinocelulárními karcinomy nebo jejich anamnézou, s výjimkou pacientů s melanomem stadia 1A nebo v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let (kvůli kontraindikaci použití methoxsalenu).
• Pacienti s přecitlivělostí na sirolimus. Sirolimus způsobuje v předepsaných dávkách imunosupresi a lékaři by si měli povšimnout varování černé skříňky léků, aby vyloučili každého pacienta, o kterém se domnívají, že ostatní vylučovací kritéria neodpovídají.
• Pacienti po předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánu po transplantaci solidního orgánu nebo kteří jsou léčeni nebo se očekává, že budou léčeni cyklosporinem (protože dlouhodobé podávání kombinace cyklosporinu a sirolimu je spojeno se zhoršením funkce ledvin).
• Pacienti léčení nebo u kterých se očekává, že budou léčeni inhibitorem kalcineurinu (protože současné užívání sirolimu a inhibitoru kalcineurinu zvyšuje riziko hemolytického uremického syndromu/trombotické trombocytopenické purpury/trombotické mikroangiopatie [HUS/TTP/TMA]).
• Současné užívání známých silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19 do 14 dnů od zahájení léčby studovaným lékem. Je-li to možné, je třeba se těmto lékům a grapefruitovému džusu po dobu trvání studie vyhnout a upřednostňovat alternativní terapie.