Oral SM-88 hos pasienter med metastatisk HR+/HER2- Brystkreft (OASIS)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av brystkreft med tegn på metastatisk eller lokalt avansert sykdom, ikke mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
• Dokumentasjon av ER-positiv og/eller PR-positiv svulst (≥1 % positive fargede celler) basert på siste tumorbiopsi (diskuter med prinsipaletterforskeren hvis resultatene i forskjellige biopsier er uenige når det gjelder hormonreseptorpositivitet) ved bruk av en assaykonsistent med lokale standarder.
• Dokumentert HER2-negativ svulst basert på lokal testing på siste tumorbiopsi: HER2-negativ svulst bestemmes som immunhistokjemi skåre 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definert av gjeldende ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer. Pasienter med tvetydige HER2 in situ-hybridiseringsresultater i henhold til gjeldende ASCO/CAP-retningslinjer er kvalifisert, så lenge de ikke har mottatt og ikke er planlagt å motta anti-HER2-behandling.
• Må ha progrediert på minst 2 linjer med endokrin terapi i enten adjuvant eller metastatisk setting og utviklet seg på en CDK4/6-hemmer.
• Må ikke ha mottatt mer enn 4 linjer med systemisk terapi (for eksempel inkludert men ikke begrenset til endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, kjemoterapi eller eksperimentell terapi) for behandling av brystkreft i metastaserende omgivelser.
• Premenopausale eller postmenopausale kvinnelige eller mannlige pasienter 18 år eller eldre.
• Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1 kriterier (svulst ≥ 1 cm i lengste diameter på aksialt bilde på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og/eller lymfeknute(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MR) på baseline avbildning. Benmetastaser må ha assosiert > 10 mm bløtvevsmasse.
• Asymptomatiske hjernemetastaser tillates dersom lesjonene ikke anses å trenge lokal terapi. Tidligere behandlede hjernemetastaser er tillatt så lenge de er > 4 uker fra lokal behandling, klinisk asymptomatiske og ikke krever høydose kortikosteroider. Pasienter kan forbli på steroider for CNS-sykdom hvis de tar en stabil dose som er mindre enn 10 mg prednison per dag, eller tilsvarende.
• Må være i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og kunne signere og datere det informerte samtykket, godkjent av IRB, før igangsetting av screening eller studiespesifikke prosedyrer.
• Forventet levealder på mer enn 3 måneder.
• ECOG ytelsesstatus 0-1

• Graviditet må utelukkes hos kvinner i fertil alder. Serum- eller uringraviditetstest må være negativ innen 14 dager etter behandlingsstart hos kvinner i fertil alder og må være villig til å ta en graviditetstest omtrent hver 4. uke. Graviditetstesting trenger ikke utføres hos pasienter som vurderes å være postmenopausale før innrullering, eller som har gjennomgått bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Pasienter kan betraktes som postmenopausale i tilfelle ett av følgende kriterier gjelder:

  • Tidligere bilateral ooforektomi, OR
  • Alder ≥ 60 år, ELLER
  • Alder < 60 år med intakt livmor og amenoré i ≥ 12 påfølgende måneder før eksponering for kjemoterapi og/eller endokrin terapi
• Vilje til å bruke adekvat prevensjon dersom det er i fertil alder. Kvinner i fertil alder må bruke adekvat prevensjon under protokollbehandlingen og i minst 6 måneder etter siste behandling med SM-88 brukt med MPS. Adekvat prevensjon er definert som én svært effektiv form (dvs. abstinens, (fe)mannlig sterilisering) ELLER to effektive former (IUD [ikke-hormonell foretrukket], kondom med sæddrepende skum / gel / film / krem ​​/ stikkpille, okklusiv hette med sæddrepende middel skum / gel / film / krem ​​/ stikkpille).
• Må kunne og være villig til å svelge piller hele og beholde orale medisiner.

• Tilstrekkelige hematologiske parametere (pasienter må kunne oppfylle følgende kriterier uten transfusjon eller mottak av kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før prøvetaking):

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før prøvetaking
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av transfusjon innen 2 uker før prøvetaking
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten mottak av transfusjon innen 2 uker før prøvetaking
• Serumkreatininclearance ≥ 60 ml/min basert på Cockcroft-Gault-ligningen

• Tilstrekkelige leverparametere:

  • Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (øvre normalgrense)
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, bortsett fra pasienter med en dokumentert anamnese med Gilberts syndrom som kan registreres etter PIs skjønn
  • For pasienter med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5x institusjonens ULN og/eller total bilirubin ≤ 3,0x institusjonens ULN akseptable så lenge det ikke er vedvarende kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i høyre øvre kvadrant, feber eller utslett.
• Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN hvis benmetastaser er tilstede)
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling, inkludert strålebehandling til grad ≤1 (unntatt toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten) og restitusjon etter kirurgiske prosedyrer.
• Må ha avbrutt all tidligere behandling for kreft (inkludert endokrin terapi, CDK4/6-hemmerbehandling, cytotoksisk kjemoterapi, målrettet terapi [inkludert, men ikke begrenset til, everolimus], strålebehandling, immunterapi og undersøkelsesbehandling) i minst 14 dager før mottar studiemedisiner og kom seg etter de akutte effektene av terapi (behandlingsrelatert toksisitet løst til baseline) bortsett fra gjenværende alopecia eller perifer nevropati.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med andre godkjente eller undersøkende kreftbehandlingsmidler, unntatt bisfosfonater og RANKL-hemmere.
• Benmetastaser uten bløtvevsmasser som måler > 10 mm.
• Manglende evne til å overholde studiekrav.
• Diagnostisering av annen invasiv kreft unntatt tilstrekkelig behandlet livmorhalskreft, eller mer enn 5 år siden annen diagnose av invasiv kreft (inkludert invasiv plateepitelkreft på grunn av kontraindikasjon for bruk av metokssalen) uten nåværende tegn på sykdom.
• Gravide kvinner eller kvinner i fertil alder uten negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
• Amming må avbrytes før studiestart.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme/oppkast, kronisk diaré, malabsorpsjonssyndrom, intestinal obstruksjon eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienter med klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral (inkludert hepatitt B, hepatitt C, etc) eller annen kjent aktiv hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller skrumplever.

• Kjent kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (testing er ikke nødvendig før påmelding).

  en. Pasienter med kronisk hepatitt C-virusinfeksjon kan bli registrert hvis det ikke er kliniske/laboratoriebevis for skrumplever per utreder OG pasientens leverfunksjonstester faller innenfor parametrene som er satt i inklusjonskriteriene.

• Ukontrollert HIV-infeksjon definert som ett av følgende 3 kriterier: CD4-tall ≤ 350 celler/μL; serum HIV viral belastning ≥ 400 kopier/ml; på et antiretroviralt regime i < 4 uker før behandling med studiemedisiner dersom antiretroviral behandling anses nødvendig eller passende av utrederen.
• Tidligere påmelding til denne studien eller en hvilken som helst annen studie som undersøker SM-88.
• Historie om kjente medikamentallergier mot noen studiemedisiner.
• Klinisk signifikant og ukontrollert alvorlig(e) medisinsk(e) tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert kvalme/oppkast/diaré; aktiv, ukontrollert infeksjon; symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II); ustabil angina pectoris; hjertearytmi som krever sykehusinnleggelse de siste 3 månedene; slag eller MI de siste 6 månedene.
• Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Aktive ukontrollerte eller symptomatiske hjernemetastaser. Tidligere behandlede og klinisk stabile hjernemetastaser, etter etterforskerens vurdering, er tillatt.
• Pasienter med en anfallsforstyrrelse som ikke er godt kontrollert eller som har krevd en endring i anfallsmedisiner innen 60 dager etter påmelding til forsøket.
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor fenytoin, dets inaktive ingredienser eller andre hydantoiner; eller en historie med tidligere akutt levertoksisitet som kan tilskrives fenytoin.
• Pasienter behandlet, eller forventet å bli behandlet, med delavirdin (på grunn av potensial for tap av virologisk respons og mulig resistens mot delavirdin eller mot klassen av ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere forårsaket av fenytoin).
• Pasienter som viser idiosynkratiske reaksjoner på psoralenforbindelser.
• Pasienter med en historie med lysfølsomme sykdommer som metokssalen ville være kontraindisert for. Sykdommer assosiert med lysfølsomhet inkluderer lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erytropoietisk protoporfyri, variagatt porfyri, xeroderma pigmentosum og albinisme.
• Pasienter med kutant melanom eller invasive plateepitelkarsinomer eller en historie med dette, bortsett fra de med stadium 1A melanom eller i fullstendig remisjon i ≥5 år (på grunn av kontraindikasjon for bruk av metokssalen).
• Pasienter med overfølsomhet overfor sirolimus. Sirolimus forårsaker immunsuppresjon ved de foreskrevne dosene, og leger bør merke seg advarselen om å ekskludere alle pasienter de mener de andre eksklusjonskriteriene ikke gjenspeiler.
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantert organtransplantasjon eller som behandles, eller forventes å bli behandlet, med ciklosporin (fordi langtidsadministrasjon av kombinasjonen ciklosporin og sirolimus er assosiert med forverring av nyrefunksjonen).
• Pasienter som behandles, eller forventes å bli behandlet, med en kalsineurinhemmer (fordi samtidig bruk av sirolimus og en kalsineurinhemmer øker risikoen for kalsineurinhemmerindusert hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati/[TMA]/TTP).
• Nåværende bruk av kjente sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamentet. Når det er mulig, bør disse medisinene og grapefruktjuice unngås under studiebehandlingen, og alternative behandlinger er å foretrekke.