Oral SM-88 hos patienter med metastatisk HR+/HER2- Brystkræft (OASIS)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af brystkræft med tegn på metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, ikke modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
• Dokumentation af ER-positiv og/eller PR-positiv tumor (≥1 % positive farvede celler) baseret på den seneste tumorbiopsi (diskuter med Principle Investigator, hvis resultaterne i forskellige biopsier er uenige med hensyn til hormonreceptorpositivitet) ved brug af en assaykonsistent med lokale standarder.
• Dokumenteret HER2-negativ tumor baseret på lokal test på seneste tumorbiopsi: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokemi score 0/1+ eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) defineret af nuværende ASCO/CAP (American Society) of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer. Patienter med tvetydige HER2 in situ hybridiseringsresultater i henhold til gældende ASCO/CAP retningslinjer er kvalificerede, så længe de ikke har modtaget og ikke er planlagt til at modtage anti-HER2 behandling.
• Skal have udviklet sig på mindst 2 linjer med endokrin behandling i enten adjuverende eller metastatisk indstilling og udviklet sig på en CDK4/6-hæmmer.
• Må ikke have modtaget mere end 4 linjer med systemisk terapi (f.eks. inklusive men ikke begrænset til endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, kemoterapi eller eksperimentel terapi) til behandling af brystkræft i metastaserende omgivelser.
• Præmenopausale eller postmenopausale kvindelige eller mandlige patienter på 18 år eller ældre.
• Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 kriterier (tumor ≥ 1 cm i længste diameter på aksialt billede på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller lymfeknude(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MR) på baseline billeddannelse. Knoglemetastaser skal have tilknyttet > 10 mm bløddelsmasse.
• Asymptomatiske hjernemetastaser er tilladt, hvis læsionerne ikke anses for at have behov for lokal terapi. Tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, så længe de er > 4 uger fra lokal behandling, klinisk asymptomatiske og ikke kræver højdosis kortikosteroider. Patienter kan forblive på steroider for CNS-sygdomme, hvis de tager en stabil dosis, der er mindre end 10 mg prednison om dagen eller tilsvarende.
• Skal være i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og være i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af IRB, før påbegyndelse af enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder.
• ECOG ydeevne status 0-1

• Graviditet skal udelukkes hos kvinder i den fødedygtige alder. Serum- eller uringraviditetstest skal være negativ inden for 14 dage efter behandlingsstart hos kvinder i den fødedygtige alder og skal være villige til at få taget en graviditetstest cirka hver 4. uge. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos patienter, der vurderes at være postmenopausale før indskrivning, eller som har gennemgået bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering. Patienter kan betragtes som postmenopausale i tilfælde af, at et af følgende kriterier gælder:

  • Tidligere bilateral ooforektomi, OR
  • Alder ≥ 60 år, ELLER
  • Alder < 60 år med intakt livmoder og amenorré i ≥ 12 på hinanden følgende måneder før eksponering for kemoterapi og/eller endokrin behandling
• Vilje til at anvende passende prævention, hvis den er i den fødedygtige alder. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge passende prævention under protokolbehandlingen og i mindst 6 måneder efter den sidste behandling med SM-88 brugt sammen med MPS. Tilstrækkelig prævention er defineret som én yderst effektiv form (dvs. afholdenhed, (fe)mandssterilisering) ELLER to effektive former (IUD [ikke-hormonel foretrækkes], kondom med sæddræbende skum / gel / film / creme / stikpille, okklusiv hætte med sæddræbende middel skum / gel / film / creme / stikpille).
• Skal kunne og have lyst til at sluge piller hele og beholde oral medicin.

• Tilstrækkelige hæmatologiske parametre (Patienter skal være i stand til at opfylde følgende kriterier uden transfusion eller modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før prøvetagning):

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før prøveudtagning
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før prøveudtagning
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før prøveudtagning
• Serum kreatinin clearance ≥ 60 ml/min baseret på Cockcroft-Gault ligning

• Tilstrækkelige leverparametre:

  • Aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (øvre normalgrænse)
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, undtagen for patienter med en dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom, som kan indskrives efter PI's skøn
  • For patienter med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5x institutionens ULN og/eller total bilirubin ≤ 3,0x institutionens ULN acceptable, så længe der ikke er vedvarende kvalme, opkastning, smerter i højre øvre kvadrant eller ømhed, feber eller udslæt.
• Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, hvis knoglemetastaser er til stede)
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling, inklusive strålebehandling til grad ≤1 (undtagen toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten) og genopretning efter kirurgiske procedurer.
• Skal have seponeret al tidligere behandling for cancer (inklusive endokrin behandling, CDK4/6-hæmmerbehandling, cytotoksisk kemoterapi, målrettet behandling [inklusive, men ikke begrænset til, everolimus], strålebehandling, immunterapi og undersøgelsesbehandling) i mindst 14 dage før modtagelse af undersøgelseslægemidler og restitueret fra de akutte virkninger af terapi (behandlingsrelateret toksicitet forsvundet til baseline) bortset fra resterende alopeci eller perifer neuropati.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med andre godkendte eller undersøgte kræftbehandlingsmidler, undtagen bisfosfonater og RANKL-hæmmere.
• Knoglemetastaser uden bløddelsmasser, der måler > 10 mm.
• Manglende evne til at overholde studiekrav.
• Diagnose af anden invasiv cancer, bortset fra tilstrækkeligt behandlet livmoderhalskræft, eller mere end 5 år siden anden diagnose af invasiv cancer (herunder invasive pladecellekræftformer på grund af kontraindikation for methoxsalen-brug) uden aktuelle tegn på sygdom.
• Gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder uden negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling.
• Amning skal afbrydes inden studiestart.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme/opkastning, kronisk diarré, malabsorptionssyndrom, intestinal obstruktion eller tyndtarmsresektion)
• Patienter med klinisk signifikant leversygdom, inklusive aktiv viral (herunder hepatitis B, hepatitis C osv.) eller anden kendt aktiv hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrose.

• Kendt kronisk hepatitis B-virusinfektion (test ikke påkrævet før tilmelding).

  en. Patienter med kronisk hepatitis C-virusinfektion kan tilmeldes, hvis der ikke er klinisk/laboratoriebevis for skrumpelever pr. investigator OG patientens leverfunktionstest falder inden for de parametre, der er fastsat i inklusionskriterierne.

• Ukontrolleret HIV-infektion defineret som et af følgende 3 kriterier: CD4-tal ≤ 350 celler/μL; serum HIV viral belastning ≥ 400 kopier/ml; på et antiretroviralt regime i < 4 uger før behandling med undersøgelseslægemidler, hvis antiretroviral behandling anses for nødvendig eller passende af investigator.
• Tidligere tilmelding til denne undersøgelse eller enhver anden undersøgelse, der undersøger SM-88.
• Historie om kendte lægemiddelallergier over for enhver undersøgelsesmedicin.
• Klinisk signifikant og ukontrolleret større medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret kvalme/opkastning/diarré; aktiv, ukontrolleret infektion; symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ II); ustabil angina pectoris; hjertearytmi, der kræver indlæggelse inden for de seneste 3 måneder; slagtilfælde eller MI inden for de seneste 6 måneder.
• Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Aktive ukontrollerede eller symptomatiske hjernemetastaser. Tidligere behandlede og klinisk stabile hjernemetastaser, efter Investigators vurdering, er tilladt.
• Patienter med en anfaldsforstyrrelse, der ikke er velkontrolleret, eller som har krævet en ændring i anfaldsmedicin inden for 60 dage efter tilmelding til forsøget.
• Patienter med en historie med overfølsomhed over for phenytoin, dets inaktive ingredienser eller andre hydantoiner; eller en historie med tidligere akut levertoksicitet, der kan tilskrives phenytoin.
• Patienter, der behandles eller forventes at blive behandlet med delavirdin (på grund af potentiale for tab af virologisk respons og mulig resistens over for delavirdin eller over for klassen af ​​ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere forårsaget af phenytoin).
• Patienter, der udviser idiosynkratiske reaktioner på psoralenforbindelser.
• Patienter med en anamnese med lysfølsomme sygdomme, for hvilke methoxsalen ville være kontraindiceret. Sygdomme forbundet med lysfølsomhed omfatter lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erytropoietisk protoporfyri, variegat porfyri, xeroderma pigmentosum og albinisme.
• Patienter med kutant melanom eller invasive pladecellecarcinomer eller en historie herom, undtagen dem med stadium 1A melanom eller i fuldstændig remission i ≥5 år (på grund af kontraindikation for brug af methoxsalen).
• Patienter med overfølsomhed over for sirolimus. Sirolimus forårsager immunsuppression ved de foreskrevne doser, og læger bør bemærke den sorte boks advarsel om at udelukke enhver patient, som de mener, at de andre eksklusionskriterier ikke afspejler.
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation af solide organer, eller som behandles eller forventes at blive behandlet med ciclosporin (fordi langvarig administration af kombinationen af ​​ciclosporin og sirolimus er forbundet med forringelse af nyrefunktionen).
• Patienter, der er behandlet eller forventes at blive behandlet med en calcineurinhæmmer (fordi samtidig brug af sirolimus og en calcineurinhæmmer øger risikoen for calcineurinhæmmerinduceret hæmolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikroangiopati/TMA/TTP).
• Nuværende brug af kendte stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet. Når det er muligt, bør disse medikamenter og grapefrugtjuice undgås under undersøgelsesbehandlingens varighed, og alternative behandlinger foretrækkes.