Suun kautta otettava SM-88 potilailla, joilla on metastasoitunut HR+/HER2-rintasyöpä (OASIS)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti todistettu rintasyövän diagnoosi, jossa on näyttöä metastasoituneesta tai paikallisesti edenneestä taudista, jota ei voida hoitaa resektiolla tai sädehoidolla parantavalla tarkoituksella.
• ER-positiivisen ja/tai PR-positiivisen kasvaimen dokumentointi (≥1 % positiivisia värjäytyneitä soluja) viimeisimmän kasvainbiopsian perusteella (keskustele periaatetutkijan kanssa, jos tulokset eri biopsioista ovat ristiriidassa hormonireseptoripositiivisuuden suhteen) käyttämällä johdonmukaista määritystä paikallisten standardien kanssa.
• Dokumentoitu HER2-negatiivinen kasvain, joka perustuu viimeisimmän kasvainbiopsian paikalliseen testaukseen: HER2-negatiivinen kasvain määritetään immunohistokemiallisena pistemääränä 0/1+ tai negatiivisena in situ -hybridisaatiolla (FISH/CISH/SISH), jonka määrittelee nykyinen ASCO/CAP (American Society). Clinical Oncology / College of American Pathologists) -ohjeet. Potilaat, joilla on epäselvät HER2:n in situ -hybridisaatiotulokset nykyisten ASCO/CAP-ohjeiden mukaan, ovat kelvollisia, kunhan he eivät ole saaneet anti-HER2-hoitoa eikä heille ole määrätty saamaan.
• Sen on täytynyt edetä vähintään kahdella endokriinisen hoidon linjalla joko adjuvantti- tai metastasoituneena ja CDK4/6-estäjää käytettäessä.
• Heidän on täytynyt saada enintään neljä systeemistä hoitolinjaa (esimerkiksi, mutta niihin rajoittumatta endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kemoterapia tai kokeellinen hoito) rintasyövän hoitoon metastaattisissa olosuhteissa.
• Premenopausaaliset tai postmenopausaaliset nais- tai miespotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan (kasvain ≥ 1 cm halkaisijaltaan pisin aksiaalikuvassa tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) ja/tai imusolmuke(t) ≥ 1,5 cm lyhyellä akselilla TT:ssä tai MRI) peruskuvauksessa. Pelkästään luumetastaaseissa on oltava > 10 mm pehmytkudosmassaa.
• Oireettomat aivometastaasit ovat sallittuja, jos leesioiden ei katsota tarvitsevan paikallista hoitoa. Aikaisemmin hoidetut aivometastaasit ovat sallittuja, kunhan ne ovat yli 4 viikon kuluttua paikallisesta hoidosta, kliinisesti oireettomia eivätkä vaadi suuria kortikosteroidiannoksia. Potilaat voivat jatkaa steroideja keskushermoston sairauden vuoksi, jos he ottavat vakaan annoksen, joka on alle 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa.
• Hänen on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan protokollassa määritellyt parametrit ja kyettävä allekirjoittamaan ja päivätämään IRB:n hyväksymä tietoinen suostumus ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista.
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1

• Raskaus on suljettava pois hedelmällisessä iässä olevilta naisilta. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin tai virtsan raskaustestin on oltava negatiivinen 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, ja heidän on oltava valmiita raskaustestiin noin 4 viikon välein. Raskaustestausta ei tarvitse jatkaa potilailla, joiden katsotaan olevan postmenopausaalisilla ennen ilmoittautumista tai joille on tehty molemminpuolinen munanpoisto, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio. Potilaita voidaan pitää postmenopausaaleina, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

  • Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto, TAI
  • Ikä ≥ 60 vuotta, TAI
  • Ikä < 60 vuotta ehjä kohtu ja kuukautiset ≥ 12 peräkkäisen kuukauden ajan ennen kemoterapiaa ja/tai endokriiniselle hoidolle altistumista
• Halukkuus käyttää riittävää ehkäisyä, jos olet hedelmällisessä iässä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä protokollahoidon ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen MPS:n kanssa käytetyn SM-88-hoidon jälkeen. Riittävä ehkäisy määritellään yhdeksi erittäin tehokkaaksi muodoksi (eli raittius, (naisten) sterilisaatio) TAI kahdeksi tehokkaaksi muodoksi (IUD [ei-hormonaalinen suositeltava], kondomi siittiöitä tappavalla vaahdolla / geeli / kalvo / emulsiovoide / peräpuikko, okklusiivinen korkki spermisidiaineella vaahto / geeli / kalvo / kerma / peräpuikko).
• On kyettävä ja haluttava niellä pillerit kokonaisina ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.

• Riittävät hematologiset parametrit (Potilaiden on kyettävä täyttämään seuraavat kriteerit ilman verensiirtoa tai pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 2 viikon sisällä ennen näytteen ottamista):

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa ennen näytteen ottamista
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella

• Riittävät maksaparametrit:

  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (normaalin yläraja)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä ja jotka voidaan ottaa mukaan proteaasinestäjien harkinnan mukaan
  • Potilaille, joilla on maksaetäpesäkkeitä, ASAT- ja ALAT-arvot < 5x laitoksen ULN ja/tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0x laitoksen ULN ovat hyväksyttäviä, kunhan ei ole jatkuvaa pahoinvointia, oksentelua, kipua tai arkuutta oikeassa yläkvadrantissa, kuumetta tai ihottumaa.
• Alkalinen fosfataasi ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, jos luumetastaaseja on)
• Kaikkien aikaisemman hoidon akuuttien toksisten vaikutusten korjaaminen, mukaan lukien sädehoito asteeseen ≤1 (paitsi toksisuudet, joita ei pidetä turvallisuusriskinä potilaalle) ja toipuminen kirurgisista toimenpiteistä.
• Kaikki aiemmat syövän hoidot (mukaan lukien endokriininen hoito, CDK4/6-estäjähoito, sytotoksinen kemoterapia, kohdennettu hoito [mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta everolimuusi], sädehoito, immunoterapia ja tutkimushoito) on täytynyt lopettaa vähintään 14 päivää ennen jotka ovat saaneet tutkimuslääkkeitä ja toipuneet hoidon akuuteista vaikutuksista (hoitoon liittyvä toksisuus korjaantui lähtötasoon) lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai perifeeristä neuropatiaa.

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen hoito muiden hyväksyttyjen tai tutkittavien syövänhoitoaineiden, paitsi bisfosfonaattien ja RANKL-estäjien kanssa.
• Pelkät luumetastaasit ilman pehmytkudosmassat, joiden mitat ovat > 10 mm.
• Kyvyttömyys noudattaa opiskeluvaatimuksia.
• Muun invasiivisen syövän diagnoosi paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan syöpä tai yli 5 vuotta toisesta invasiivisen syövän diagnoosista (mukaan lukien invasiiviset okasolusyövät metoksaleenin käytön vasta-aiheesta johtuen) ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
• Raskaana olevat naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla ei ole negatiivista raskaustestiä (seerumi tai virtsa) 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Imetys on lopetettava ennen tutkimukseen tuloa.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi/oksentelu, krooninen ripuli, imeytymishäiriö, suolitukos tai ohutsuolen resektio)
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virusperäinen (mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C jne.) tai muu tunnettu aktiivinen hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.

• Tunnettu krooninen hepatiitti B -virusinfektio (testausta ei vaadita ennen ilmoittautumista).

  a. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti C -virusinfektio, voidaan ottaa mukaan, jos tutkijaa kohden ei ole kliinisiä/laboratoriotutkimuksia maksakirroosista JA potilaan maksan toimintakokeet vastaavat osallistumiskriteereissä asetettuja parametreja.

• Hallitsematon HIV-infektio määritellään jollakin seuraavista kolmesta kriteeristä: CD4-määrät ≤ 350 solua/μl; seerumin HIV-viruskuorma ≥ 400 kopiota/ml; antiretroviraalista hoitoa < 4 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeitä, jos tutkija pitää antiretroviraalista hoitoa tarpeellisena tai sopivana.
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen tai mihin tahansa muuhun SM-88:aa tutkivaan tutkimukseen.
• Aiemmat tunnetut lääkeallergiat mille tahansa tutkimuslääkkeelle.
• Kliinisesti merkittävä ja hallitsematon vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon pahoinvointi/oksentelu/ripuli; aktiivinen, hallitsematon infektio; oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka ≥ II); epästabiili angina pectoris; sairaalahoitoa vaatinut sydämen rytmihäiriö viimeisen 3 kuukauden aikana; aivohalvaus tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Psyykkisairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten täyttymistä.
• Aktiiviset hallitsemattomat tai oireenmukaiset aivometastaasit. Aiemmin hoidetut ja kliinisesti vakaat aivometastaasit ovat tutkijan arvion mukaan sallittuja.
• Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, joka ei ole hyvin hallinnassa tai jotka ovat vaatineet muutosta kouristuslääkkeisiin 60 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
• Potilaat, joilla on ollut yliherkkyys fenytoiinille, sen inaktiivisille aineosille tai muille hydantoiineille; tai aiempaa akuuttia maksatoksisuutta, joka johtuu fenytoiinista.
• Potilaat, joita hoidetaan tai joiden odotetaan saavan delavirdiinia (johtuen mahdollisesta virologisen vasteen menettämisestä ja mahdollisesta resistenssistä delavirdiinille tai fenytoiinin aiheuttamalle ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjille).
• Potilaat, joilla on omituisia reaktioita psoraleeniyhdisteille.
• Potilaat, joilla on ollut valoherkkiä sairauksia, joiden hoidossa metoksaleenin käyttö olisi vasta-aiheista. Valoherkkyyteen liittyviä sairauksia ovat lupus erythematosus, porphyria cutanea tarda, erytropoieettinen protoporfyria, kirjava porfyria, xeroderma pigmentosum ja albinismi.
• Potilaat, joilla on ihomelanooma tai invasiiviset levyepiteelikarsinoomat tai joilla on ollut niitä, paitsi potilaat, joilla on vaiheen 1A melanooma tai jotka ovat täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuotta (metoksaleenin käytön vasta-aiheen vuoksi).
• Potilaat, jotka ovat yliherkkiä sirolimuusille. Sirolimuusi aiheuttaa immuunisuppression määrätyillä annoksilla, ja lääkäreiden tulee huomioida lääkkeiden mustan laatikon varoitus sulkeakseen pois kaikki potilaat, joiden he uskovat, että muut poissulkemiskriteerit eivät heijasta.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteä elinsiirto tai joita hoidetaan tai joiden odotetaan saavan hoitoa siklosporiinilla (koska siklosporiinin ja sirolimuusin yhdistelmän pitkäaikaiseen käyttöön liittyy munuaisten toiminnan heikkenemistä).
• Potilaat, joita hoidetaan tai joiden odotetaan saavan hoitoa kalsineuriinin estäjillä (koska sirolimuusin ja kalsineuriinin estäjän samanaikainen käyttö lisää kalsineuriinin estäjän aiheuttaman hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän/tromboottisen trombosytopeenisen purppuran/tromboottisen mikroangiopatian [HUS]/TTP/TMA) riskiä.
• Tunnettujen vahvojen CYP3A4:n, CYP2C9:n tai CYP2C19:n estäjien tai indusoijien nykyinen käyttö 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Näitä lääkkeitä ja greippimehua tulee mahdollisuuksien mukaan välttää tutkimushoidon ajan ja vaihtoehtoisia hoitoja suositellaan.