一项使用脑刺激和行为疗法增加低级别胶质瘤切除范围的研究

具体目标 1：在初始最大安全但小计切除（即护理标准）后，通过将诱导缺陷的皮质刺激与靶向物理治疗配对来诱导初级运动功能的重新映射。

介绍。 此目的的目的是证明能够使用 RNS 系统（响应性神经刺激装置）通过 ICS-TBT 协议诱导胶质瘤相关的手部 M1 重映射，从而在肿瘤发生前的第二次手术中实现扩展的 EoR（切除范围）已经显着增长。 工作假设是，拟议的协议将调动足够的运动功能，以允许在第二次手术期间扩大切除范围，而不会造成相关的永久性功能丧失。 我的方法涉及在 3 名 M1 型神经胶质瘤患者接受最大安全但次全切除术（即 当前的 SoC（护理标准））。 门诊 ICS-TBT（抑制性皮层刺激靶向行为疗法）方案将根据先前展示的原理和我们新提出的技术启动。 这一目标的基本原理是提供初步证据，证明该技术能够安全地诱导该解剖位置和患者群体的可塑性。 预期的结果将是手部 M1 功能的重新映射和相应的扩展切除的演示，而不会在第二次手术时出现永久性神经功能缺损。

初步证据。 众所周知，某些关键皮质节点固有的功能，即运动和语音生成，可以在多年缓慢的肿瘤侵袭后重新映射到新区域。 然而，最近，通过植入硬膜下网格提供缺陷诱导皮质刺激（130 Hz），这种可塑性得到了加速。 虽然该方案生成的重新映射能够对 5 名患者进行进一步切除，但它还需要平均住院 33 天和不可接受的感染发病率，因此它不是一个广泛适用的方案。 FDA 批准的 NeuroPace RNS 设备是完全可植入的，可以在门诊病人中提供类似的刺激。 在研究金中，研究人员在植入该装置方面接受了良好的培训，并撰写了一篇关于其机构中 57 例连续病例的回顾，没有单一报告的感染、导线迁移或出血。 类似的技术将应用于拟议的研究。

研究设计。 这是一项概念验证研究，将在大约 3 年内对 3 名患者进行。

参与者：具有与 WHO II 级神经胶质瘤一致的病变影像学证据的患者（即 非增强病变）涉及手 M1 将有资格参加这项研究。 WHO IV 级神经胶质瘤（胶质母细胞瘤）因预期寿命较短而不会被考虑4，WHO I 级神经胶质瘤也不会被包括在内，因为它们更有可能接受 GTR（全切除术）。 在结构和功能 MRI 上肿瘤侵犯或邻接初级运动皮质的患者，由于 SoC 将作为目标，因此在初始切除期间预计 GTR 不太可能。 在积极怀孕之外，性别和性别都不会被认为是包容性的或排他性的，因为它预计不会影响结果并且由于小型研究 N。

初始手术：受试者将接受清醒开颅手术，以通过 DES（直接电模拟）运动映射和与 SoC 及其病变解剖结构一致的连续运动监测来最大程度地安全切除肿瘤。 切除完成后，将获得最终的 DES 图，并进行术中 MRI 检查。 如果已达到 GTR，有证据表明肿瘤广泛超出术中功能图，或最终 DES 提示运动通路有新损伤，则病例将得出结论，与 SoC 一致，患者将退出研究。 否则，如果有证据表明残留肿瘤由于 hand-M1 的侵入而无法切除但小到足以被两个四电极条带覆盖，则将这些条带放置在感兴趣的功能皮层上并固定到硬脑膜。 导线的位置将被注册到导航软件（Medtronic Stealth 或 Brainlab）中。 然后硬脑膜将尽可能防水地闭合，RNS 系统将在闭合时并入开颅手术中。 在关闭之前，将放置四个骨螺钉并将其注册到术中导航系统作为内部基准，以便在未来的手术中取回。 尽管有新提出的适应症，用于植入该装置的手术技术与联合次全切除癫痫病例中的手术技术相似。 因此，与设备相关的风险状况预计是相似的。

ICS-TBT 协议：当患者临床准备好出院时，在离开医院和移除任何静脉内管路之前，患者将接受另一次完整的神经系统检查，并在测力计上测量握力和捏力。 术外皮质刺激图 (ECSM) 将通过植入的电极使用类似于术中映射的参数进行。

获得 ECSM 后，ICS 将开始。 将选择初始刺激参数以非常接近先前公布的 130 Hz 和 1 ms 脉冲宽度参数，并将根据临床效果调整它们（即手动运动量表和/或测力计上可测量的强度下降）。 每个电极触点（或电极对）的刺激强度将每 3 分钟增加约 0.5 V，直到发现感应无力的阈值。 将重新测量握力和捏力，并将刺激设置为该阈值，以便患者可以通过每天强化的 TBT 练习恢复相应的受损功能。 如果设置此阈值没有发生意外，ICS 将保持打开状态，患者可以在观察 1 小时后出院。 进一步的会议可以在门诊进行。 如果刺激诱发癫痫发作，将暂停刺激，并根据临床需要对患者进行治疗。 如果发生需要医疗干预的癫痫发作，刺激将暂停，并可能在第二天以较低的设置恢复最多三次。 如果确定在没有诱发癫痫发作的情况下不能耐受刺激，则不会对该患者进行进一步的 ICS 尝试。

一旦出现轻度缺陷，将建立以恢复受影响区域为重点的 TBT 运动方案。 监督会议将每周进行 5 天，每次会议 1 小时，并鼓励患者在家中继续进行无监督练习（自学训练）。 此类会议将持续进行，直到与前一会议相比增加 1.0 V 不再引起任何可测量的缺陷，此时患者将接受另一次 ECSM，并可能被视为第二次手术的候选人。 以前的患者在住院期间平均接受刺激 16 天；这里预计会有类似的时间表，如果出现持续的赤字，可能会延长至 2 个月。 如果在 2 个月时未见任何改善变化，届时将向患者提供第二次手术以重新测试 DES 图并移植设备。

由于 RNS 系统旨在响应检测算法（与连续刺激相反）提供刺激，因此该设备将设置为最长 10 秒的刺激持续时间和最低可能的触发阈值。 这将实质上不断触发响应性刺激疗法，刺激之间的停机时间约为 100-300 毫秒（即 97-99% 持续刺激）。 预计这将基本上等同于 100% 连续刺激。 预计电池寿命足以满足建议的试用期，并且可以选择在刺激要求超过预期且有进展证据的情况下更换电池。

第二次手术：打开之前的伤口后，骨螺钉基准将重新注册到神经导航系统，并重新确认导线位置。 然后将移植 RNS 系统。 此时将获得有和没有造影剂的术中 MRI 以重新评估肿瘤状态（请注意，RNS 系统排除了超过 1.5T 的磁体和头部线圈的 MRI），并将获得另一个术中 DES 图。 两名主治神经外科医生将讨论结果，如果同意继续进行是安全的，将在持续运动监测下进行扩大切除。 一旦根据功能限制和肿瘤位置完成扩大切除，将确认稳定监测，并获得最终的术中 MRI。 然后伤口将以标准方式闭合，用钛网板修复设备的颅骨缺损。 将遵循标准的开颅手术后临床护理。

结果测量、分析和预期结果：手部力量将通过手动运动量表和测力计握力和捏力进行评估。 上肢功能将通过九孔钉测试 (NHPT) 和 Duruoz 手指数调查进行评估。 正式评估将在术前、第一次手术后、第二次手术前、第二次手术后进行，然后每周进行一次，直到结果恢复到基线范围内（即 在先前验证的最小临床重要差异 [MCID] 内）或 3 个月时。 切除范围将计算为：（术前肿瘤体积-术后肿瘤体积）/术前肿瘤体积。 体积的确定将由主治放射科医师在不知道临床结果的情况下进行。 将执行手动分割以根据流体衰减反转恢复 (FLAIR) 轴向切片测量肿瘤体积。 预期的结果是，所有三名患者的手部力量和功能的所有评估都将在术后 3 个月恢复到各自量表的 MCID 范围内，并且从第一次手术到第二次手术的 EoR 放射学可测量的增加，从而证明第一次手术是安全的通过完全植入的设备交付的 ICS 实现了对以前无法切除的 M1 手的切除。