Um estudo usando estimulação cerebral e terapia comportamental para aumentar a extensão da ressecção em gliomas de baixo grau

Objetivo Específico 1: Induzir um remapeamento da função motora primária, combinando estimulação cortical indutora de déficit com fisioterapia direcionada após uma ressecção inicial máxima segura, mas subtotal (ou seja, padrão de atendimento).

Introdução. O objetivo deste objetivo é demonstrar a capacidade de induzir o remapeamento M1 da mão envolvida em glioma com um protocolo ICS-TBT usando o sistema RNS (dispositivo de neuroestimulação responsivo) para permitir uma EoR estendida (extensão da ressecção) após uma segunda cirurgia antes do tumor cresceu significativamente. A hipótese de trabalho é que o protocolo proposto mobilizará a função motora o suficiente para permitir a ressecção estendida durante uma segunda cirurgia sem perda permanente de função associada. Minha abordagem envolve a implantação do Sistema RNS em 3 pacientes com gliomas envolvidos em M1 após eles passarem por uma ressecção segura máxima, mas subtotal (ou seja, SoC atual (padrão de atendimento)). Um protocolo ICS-TBT (terapia comportamental direcionada à estimulação cortical inibitória) ambulatorial será então iniciado com base nos princípios demonstrados anteriormente com nossas novas técnicas propostas. A justificativa para esse objetivo é fornecer evidências iniciais da capacidade dessa técnica de induzir plasticidade com segurança nessa localização anatômica e população de pacientes. O resultado esperado será uma demonstração do remapeamento da função M1 da mão e uma ressecção estendida correspondente sem déficit neurológico permanente após uma segunda cirurgia.

Provas Preliminares. Está bem estabelecido que a função inerente a certos nódulos corticais críticos, ou seja, movimento e geração de fala, pode remapear para novas áreas após anos de lenta invasão tumoral. Recentemente, no entanto, essa plasticidade foi acelerada pela aplicação de estimulação cortical indutora de déficit (130 Hz) com grades subdurais implantadas. Embora esse protocolo tenha gerado remapeamento que permitiu ressecção adicional em 5 pacientes, também exigiu uma internação média de 33 dias e morbidade infecciosa inaceitável, tornando-o um protocolo não amplamente aplicável. O dispositivo NeuroPace RNS aprovado pela FDA é totalmente implantável e pode fornecer estimulação semelhante em pacientes ambulatoriais. Na bolsa, o investigador tornou-se bem treinado na implantação deste dispositivo e escreveu uma revisão de 57 casos consecutivos em sua instituição sem uma única infecção relatada, migração de eletrodos ou hemorragia. Técnica semelhante será aplicada ao estudo proposto.

Projeto de Pesquisa. Este é um estudo de prova de conceito a ser realizado em 3 pacientes durante aproximadamente 3 anos.

Participantes: Pacientes com evidências radiográficas de lesões consistentes com gliomas de grau II da OMS (ou seja, lesões sem realce) envolvendo a mão M1 serão elegíveis para este estudo. Os gliomas de grau IV da OMS (glioblastomas) não serão considerados devido à sua expectativa de vida mais curta4, e os gliomas de grau I da OMS também não serão incluídos porque são mais propensos a receber uma GTR (ressecção total bruta). Pacientes com tumores invadindo ou adjacentes aos córtices motores primários em ressonâncias magnéticas estruturais e funcionais, de modo que o GTR seja improvável durante a ressecção inicial, pois o SoC será o alvo. Fora da gravidez ativa, nem o sexo nem o gênero serão considerados inclusivos ou excludentes, pois não se espera que afete o resultado e devido ao pequeno estudo N.

Cirurgia inicial: Os indivíduos serão submetidos a uma craniotomia acordada para ressecção segura máxima do tumor com mapeamento motor DES (simulação elétrica direta) e monitoramento motor contínuo consistente com o SoC e a anatomia de sua lesão. Após a conclusão da ressecção, um mapa final do DES será obtido e uma ressonância magnética intraoperatória será realizada. Se um GTR foi alcançado, há evidência de tumor disseminado além do mapa funcional intraoperatório, ou o DES final sugeriu nova lesão nas vias motoras, o caso será concluído, consistente com SoC, e o paciente sairá do estudo. Caso contrário, se houver evidência de tumor residual que não pode ser ressecado devido à invasão da mão-M1, mas que é pequeno o suficiente para ser coberto por duas tiras de quatro eletrodos, essas tiras serão colocadas no córtex funcional de interesse e fixadas ao dura. A localização dos eletrodos será registrada no software de navegação (Medtronic Stealth ou Brainlab). A dura-máter será então fechada o mais estanque possível e o sistema RNS será incorporado à craniotomia no fechamento. Antes do fechamento, quatro parafusos ósseos serão colocados e registrados no sistema de navegação intraoperatória como referências internas a serem recuperadas para procedimentos futuros. Apesar da nova indicação proposta, a técnica cirúrgica utilizada para implantar o dispositivo é semelhante à dos casos de epilepsia de ressecção subtotal combinada. Portanto, espera-se que o perfil de risco relacionado ao dispositivo seja semelhante.

Protocolo ICS-TBT: Quando o paciente estiver clinicamente pronto para receber alta, antes de deixar o hospital e remover qualquer linha intravenosa, o paciente será submetido a outro exame neurológico completo e medição da força de preensão e pinça em um dinamômetro. Um mapa de estimulação cortical extra-operatória (ECSM) será realizado através dos eletrodos implantados usando parâmetros semelhantes ao mapeamento intra-operatório.

Depois que o ECSM for obtido, o ICS será iniciado. Os parâmetros de estimulação inicial serão escolhidos para se aproximarem dos parâmetros publicados anteriormente de 130 Hz e largura de pulso de 1 ms e serão ajustados para efeito clínico (ou seja, uma diminuição mensurável na força na Escala Motora Manual e/ou dinamômetro). A intensidade de estimulação em cada contato de eletrodo (ou par) será aumentada em incrementos de aproximadamente 0,5 V a cada 3 minutos até que o limite para indução de fraqueza seja descoberto. A força de preensão e pinça será reavaliada e a estimulação será ajustada neste limiar para que o paciente possa recuperar a função interrompida correspondente por meio da prática diária intensiva de TBT. Se esse limite for definido sem incidentes, o ICS permanecerá ligado e o paciente poderá receber alta após 1 hora de observação. Outras sessões podem ser realizadas em nível ambulatorial. Se a estimulação induzir uma convulsão, a estimulação será interrompida e o paciente será tratado conforme clinicamente necessário. Se ocorrer uma convulsão que exija intervenção médica, a estimulação será pausada e poderá ser retomada no dia seguinte com configurações mais baixas até mais três vezes. Se for determinado que a estimulação não pode ser tolerada sem indução de convulsão, nenhuma outra tentativa de ICS será feita para esse paciente.

Uma vez induzido um déficit leve, um regime TBT de movimentos focado na reabilitação da área afetada será estabelecido. Sessões supervisionadas serão realizadas 5 dias por semana durante 1 hora por sessão, e os pacientes serão encorajados a continuar a prática não supervisionada (treinamento autoaplicado) em casa. Essas sessões continuarão até que um aumento de 1,0 V em relação à sessão anterior não induza mais nenhum déficit mensurável, momento em que o paciente será submetido a outro ECSM e poderá ser considerado candidato a uma segunda cirurgia. Pacientes anteriores receberam estimulação por uma média de 16 dias como pacientes internados; um cronograma semelhante é antecipado aqui, com a possibilidade de estender até 2 meses se forem observados déficits contínuos. Se nenhuma mudança de melhora for observada em 2 meses, o paciente receberá uma segunda cirurgia naquele momento para testar novamente o mapa DES e explantar o dispositivo.

Como o sistema RNS é projetado para fornecer estimulação em resposta a um algoritmo de detecção (em oposição à estimulação contínua), o dispositivo será definido para sua duração de estimulação mais longa de 10 segundos e o limite mais baixo possível para o acionamento. Isso basicamente acionará uma terapia de estimulação responsiva constantemente com um tempo de inatividade de cerca de 100-300 ms entre as estimulações (ou seja, 97-99% de estimulação contínua). Prevê-se que isso seja essencialmente equivalente a 100% de estimulação contínua. Espera-se que a vida útil da bateria seja suficiente para o período experimental proposto, com a opção de substituir a bateria em caso de requisitos de estimulação mais longos do que o esperado com evidência de progresso.

Segunda cirurgia: Depois de abrir a ferida anterior, os pontos de referência do parafuso ósseo serão registrados novamente no sistema de neuronavegação e os locais dos eletrodos serão reconfirmados. O Sistema RNS será então explantado. Uma ressonância magnética intraoperatória com e sem contraste será obtida neste ponto para reavaliar o status do tumor (observe que o sistema RNS exclui ressonâncias magnéticas em ímãs acima de 1,5 T e com uma bobina de cabeça) e outro mapa intraoperatório de DES será obtido. Dois neurocirurgiões assistentes discutirão os resultados e, se for considerado seguro prosseguir, uma ressecção estendida será realizada com monitoramento motor contínuo. Assim que a ressecção estendida for concluída com base nas restrições funcionais e na localização do tumor, o monitoramento estável será confirmado e uma ressonância magnética intraoperatória final será obtida. A ferida será fechada da maneira padrão, reparando o defeito do crânio do dispositivo com uma placa de malha de titânio. Os cuidados clínicos padrão pós-craniotomia serão seguidos.

Medidas de resultados, análises e resultados esperados: A força da mão será avaliada pela Escala Motora Manual e pela força de preensão e pinça do dinamômetro. A função da extremidade superior será avaliada com o teste Nine-Hole Peg (NHPT) e a pesquisa Duruoz Hand Index. Avaliações formais ocorrerão no pré-operatório, após a primeira cirurgia, antes da segunda cirurgia, após a segunda cirurgia e semanalmente até que os resultados retornem aos valores basais (ou seja, dentro da diferença mínima clinicamente importante previamente validada [MCID]) ou em 3 meses. A extensão da ressecção será calculada como: (volume tumoral pré-operatório - volume tumoral pós-operatório)/volume tumoral pré-operatório. A determinação dos volumes será feita por um radiologista assistente sem conhecimento do resultado clínico. A segmentação manual será realizada para medir os volumes do tumor com base em cortes axiais de recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR). O resultado esperado é que todas as avaliações de força e função da mão em todos os três pacientes retornarão ao MCID para suas respectivas escalas 3 meses após a cirurgia, com um aumento radiograficamente mensurável em EoR da primeira para a segunda cirurgia, demonstrando assim a primeira cirurgia segura ressecções na mão anteriormente irressecável M1 habilitadas por ICS entregues por meio de um dispositivo totalmente implantado.