Agystimulációt és viselkedésterápiát használó tanulmány a reszekció mértékének növelésére alacsony fokú gliomákban

1. specifikus cél: Az elsődleges motoros funkció újrafeltérképezésének indukálása a deficit-indukáló kortikális stimuláció és a célzott fizioterápia párosításával a kezdeti maximálisan biztonságos, de részösszeg reszekció (azaz standard ellátás) után.

Bevezetés. Ennek a célnak az a célja, hogy bemutassa a gliomával érintett kéz M1 újratérképezésének indukálásának képességét egy ICS-TBT protokoll segítségével az RNS System (reszponzív neurostimulációs eszköz) segítségével, hogy lehetővé tegye a kiterjesztett EoR-t (reszekció mértéke) a tumor előtti második műtét után. jelentősen nőtt. A munkahipotézis az, hogy a javasolt protokoll eléggé mobilizálja a motoros funkciót ahhoz, hogy lehetővé tegye a kiterjesztett reszekciót egy második műtét során anélkül, hogy a funkció tartós elvesztésével járna. Megközelítésem szerint az RNS rendszert 3 M1-vel érintett gliomában szenvedő betegbe ültetem be, miután maximálisan biztonságos, de részösszegű reszekción (pl. jelenlegi SoC (standard of care)). Ezután egy ambuláns ICS-TBT (inhibitory cortical stimulation-targeted behavioral therapy) protokoll indul a korábban bemutatott elvek alapján az újonnan javasolt technikáinkkal. E cél indoklása az, hogy kezdeti bizonyítékkal szolgáljon arra vonatkozóan, hogy ez a technika biztonságosan képes plaszticitást indukálni ezen az anatómiai helyen és a betegpopulációban. A várható eredmény a kéz M1 funkciójának újbóli feltérképezésének demonstrálása és ennek megfelelő kiterjesztett reszekció maradandó neurológiai hiány nélkül egy második műtét során.

Előzetes Bizonyíték. Jól bebizonyosodott, hogy bizonyos kritikus agykérgi csomópontokban rejlő funkció, azaz a mozgás és a beszédgenerálás, évekig tartó lassú tumorinvázió után új területekre tud illeszkedni. A közelmúltban azonban az ilyen plaszticitás felgyorsult azáltal, hogy hiányt kiváltó kérgi stimulációt (130 Hz) hajtottak végre beültetett szubdurális rácsokkal. Míg ez a protokoll 5 betegnél további reszekciót lehetővé tévő újratérképezést generált, átlagosan 33 napos fekvőbeteg-kezelést és elfogadhatatlan fertőző megbetegedést igényelt, így nem széles körben alkalmazható protokoll. Az FDA által jóváhagyott NeuroPace RNS készülék teljesen beültethető, és hasonló stimulációt tud nyújtani ambuláns betegekben. Ösztöndíjasként a vizsgáló jól képzett ennek az eszköznek a beültetésében, és 57 egymást követő esetről írt áttekintést az intézményükben anélkül, hogy egyetlen fertőzésről, ólomvándorlásról vagy vérzésről számoltak volna be. Hasonló technikát alkalmaznak a javasolt vizsgálatban is.

Kutatási terv. Ez egy koncepciót igazoló vizsgálat, amelyet 3 betegen kell elvégezni körülbelül 3 éven keresztül.

Résztvevők: Olyan betegek, akiknél a WHO II. fokozatú gliómákkal (pl. a kéz M1-et érintő nem fokozódó elváltozások) alkalmasak lesznek ebbe a vizsgálatba. A WHO IV. fokozatú gliomákat (glioblasztómákat) nem veszik figyelembe rövidebb várható élettartamuk miatt4, és a WHO I. fokozatú gliomákat sem, mert nagyobb valószínűséggel kapnak GTR-t (bruttó teljes reszekció). A strukturális és funkcionális MRI-vizsgálatokon a primer motoros kéregbe behatoló daganatos betegek, így a GTR várhatóan nem valószínű a kezdeti reszekció során, mivel a SoC célponttá válik. Az aktív terhességen kívül sem a nemet, sem a nemet nem tekintik sem inkluzívnak, sem kirekesztőnek, mivel várhatóan nem befolyásolja a kimenetelt, és az N. kis számú vizsgálat miatt.

Kezdeti műtét: Az alanyokon éber craniotomiát kell végezni a maximális biztonságos tumorreszekció érdekében, DES (direkt elektromos szimuláció) motoros feltérképezéssel és folyamatos motoros monitorozással, amely összhangban van az SoC-vel és a lézió anatómiájával. A reszekció befejezése után végleges DES térképet készítenek, és intraoperatív MRI-t készítenek. Ha sikerült elérni a GTR-t, bizonyíték van arra, hogy a tumor az intraoperatív funkcionális térképen túl is elterjedt, vagy a végleges DES a motoros utak új sérülését javasolta, az esetet az SoC-vel összhangban lezárják, és a beteg kilép a vizsgálatból. Ellenkező esetben, ha bizonyíték van a reziduális daganatra, amely a kéz-M1 inváziója miatt nem eltávolítható, de elég kicsi ahhoz, hogy két négyelektródos csík fedje le, ezeket a csíkokat a kívánt funkcionális kéregre helyezik, és rögzítik a dura. A vezetékek helyét a navigációs szoftver (a Medtronic Stealth vagy a Brainlab) regisztrálja. Ezután a dura a lehető legvízmentesebben le lesz zárva, és az RNS-rendszert a bezáráskor beépítik a koponyatómiába. A bezárás előtt négy csontcsavart helyeznek el és regisztrálnak az intraoperatív navigációs rendszerbe, mint belső megbízhatóságot, amelyeket későbbi eljárásokhoz kell visszakeresni. Az újonnan javasolt indikáció ellenére az eszköz beültetésének sebészeti technikája hasonló a kombinált részösszeg reszekciós epilepszia eseteihez. Ezért az eszközzel kapcsolatos kockázati profil várhatóan hasonló lesz.

ICS-TBT protokoll: Amikor a beteg klinikailag készen áll a hazabocsátásra, mielőtt elhagyná a kórházat és eltávolítaná az intravénás vezetékeket, a pácienst újabb teljes neurológiai vizsgálatnak vetik alá, és megmérik a fogást és a szorítási erőt egy dinamométeren. A beültetett elektródákon keresztül egy extraoperatív kérgi stimulációs térképet (ECSM) készítenek az intraoperatív feltérképezéshez hasonló paraméterekkel.

Az ECSM megszerzése után megkezdődik az ICS. A kezdeti stimulációs paramétereket úgy választják meg, hogy közelítsék a korábban közzétett 130 Hz-es és 1 ms-os impulzusszélességű paramétereket, és a klinikai hatáshoz (azaz a kézi motoros skálán és/vagy dinamométeren mérhető erősségcsökkenéshez) igazodjanak. A stimuláció intenzitása minden egyes elektródaérintkezőnél (vagy elektródapárnál) körülbelül 0,5 V-os lépésekkel növekszik 3 percenként, amíg fel nem fedezik a gyengeség indukciójának küszöbét. A fogási és szorítási erőt újra megmérik, és a stimulációt ezen a küszöbértéken állítják be, hogy a beteg a napi intenzív TBT-gyakorlat során helyreállíthassa a megfelelő megzavart funkciót. Ha ezt a küszöböt incidens nélkül állítják be, az ICS bekapcsolva marad, és a beteg 1 órás megfigyelés után elbocsátható. A további foglalkozások járóbeteg alapon is elvégezhetők. Ha a stimuláció rohamot vált ki, a stimuláció szünetel, és a beteget a klinikailag szükségesnek megfelelően kezelik. Ha olyan roham lép fel, amely orvosi beavatkozást igényel, a stimuláció szünetel, és a következő napon még háromszor alacsonyabb beállításokkal visszakapcsolható. Ha megállapítást nyer, hogy a stimuláció nem tolerálható rohamok kiváltása nélkül, akkor az adott betegnél nem történik további ICS-kísérlet.

Ha enyhe hiányt váltanak ki, az érintett terület rehabilitációjára összpontosító TBT mozgási rendet alakítanak ki. A felügyelt foglalkozások heti 5 napon, foglalkozásonként 1 órában lesznek megtartva, és a betegeket arra ösztönzik, hogy otthon folytassák a felügyelet nélküli gyakorlatot (saját alkalmazású képzés). Az ilyen kezelések mindaddig folytatódnak, amíg az előző kezeléshez képest 1,0 V-os emelkedés már nem okoz mérhető hiányt, ekkor a páciens újabb ECSM-en esik át, és egy második műtét jelöltjének tekinthető. A korábbi betegek átlagosan 16 napig kaptak stimulációt fekvőbetegként; itt is hasonló ütemterv várható, és akár 2 hónappal is meghosszabbítható, ha továbbra is hiány tapasztalható. Ha 2 hónap elteltével nem tapasztalható javulás, akkor a páciensnek egy második műtétet ajánlanak fel a DES térkép ismételt tesztelésére és az eszköz kiültetésére.

Mivel az RNS-rendszert úgy tervezték, hogy stimulációt adjon egy észlelési algoritmusra válaszul (a folyamatos stimulációval ellentétben), az eszköz a leghosszabb, 10 másodperces stimulációs időtartamra és a lehető legalacsonyabb küszöbértékre lesz beállítva. Ez lényegében folyamatosan reagáló stimulációs terápiát vált ki, körülbelül 100-300 ms leállással a stimulációk között (pl. 97-99% folyamatos stimuláció). Várhatóan ez lényegében egyenértékű lesz a 100%-os folyamatos stimulációval. Az akkumulátor élettartama várhatóan elegendő lesz a javasolt próbaidőszakra, és lehetőség van az akkumulátor cseréjére a vártnál hosszabb stimulációs követelmények esetén, a fejlődés bizonyítékával.

Második műtét: Az előző seb felnyitása után a csontcsavar fiduciálisait újra regisztrálják a neuronavigációs rendszerben, és újra megerősítik a vezetékek helyét. Ezután az RNS rendszer ki lesz ültetve. Ezen a ponton intraoperatív MRI-t készítenek kontraszttal és kontraszt nélkül, hogy újra felmérjék a daganat állapotát (megjegyzendő, hogy az RNS-rendszer kizárja az 1,5 T feletti mágnesek és fejtekerccsel végzett MRI-t), és egy másik intraoperatív DES térképet kapunk. Két jelenlévő idegsebész megvitatja az eredményeket, és ha egyetértenek a biztonságos folytatásban, kiterjesztett reszekciót hajtanak végre folyamatos motoros monitorozás mellett. Miután a kiterjesztett reszekció a funkcionális korlátok és a tumor elhelyezkedése alapján befejeződött, megerősítik a stabil monitorozást, és végleges intraoperatív MRI-t készítenek. A sebet ezután a szokásos módon lezárják, a koponyahibát az eszközről titán hálólemezzel javítva. Szabványos posztcraniotomia klinikai ellátást kell követni.

Eredménymérések, elemzések és várható eredmény: A kézi erőt a kézi motoros mérleg és a fékpad markolat- és szorítóereje értékeli. A felső végtagok működését a Nine-Hole Peg Test (NHPT) és a Duruoz Hand Index felméréssel értékelik. A formális értékelés a műtét előtt, az első műtét után, a második műtét előtt, a második műtét után, majd hetente történik, amíg az eredmények vissza nem térnek a kiindulási értékre (pl. a korábban validált minimális klinikailag fontos különbség [MCID]) vagy 3 hónap elteltével. A reszekció mértékét a következőképpen számítjuk ki: (preoperatív tumortérfogat - posztoperatív tumortérfogat)/preoperatív tumortérfogat. A térfogatok meghatározását a kezelő radiológus végzi el a klinikai eredmény ismerete nélkül. Kézi szegmentálást hajtanak végre a tumor térfogatának mérésére a folyadékgyengített inverziós helyreállítás (FLAIR) axiális szeletek alapján. A várható eredmény az, hogy mindhárom betegnél a kéz erejének és funkcióinak minden értékelése a megfelelő skálán belüli MCID-n belülre kerül a műtét utáni 3 hónap elteltével, az EoR radiográfiailag mérhető növekedésével az első műtéttől a másodikig, ezzel bizonyítva az első biztonságos reszekciók korábban nem reszekálható M1 kézbe, amelyet az ICS lehetővé tesz, teljesen beültetett eszközön keresztül.