Eine Studie mit Hirnstimulation und Verhaltenstherapie zur Erhöhung des Ausmaßes der Resektion bei niedriggradigen Gliomen

Spezifisches Ziel 1: Induzieren einer Neukartierung der primären motorischen Funktion durch Paarung einer Defizit-induzierenden kortikalen Stimulation mit gezielter Physiotherapie nach einer anfänglich maximal sicheren, aber subtotalen Resektion (d. h. Behandlungsstandard).

Einführung. Das Ziel für dieses Ziel besteht darin, die Fähigkeit zu demonstrieren, eine Gliom-beteiligte Hand-M1-Neuzuordnung mit einem ICS-TBT-Protokoll unter Verwendung des RNS-Systems (Responsive Neurostimulation Device) zu induzieren, um ein erweitertes EoR (Ausmaß der Resektion) bei einer zweiten Operation vor dem Tumor zu ermöglichen ist deutlich gewachsen. Die Arbeitshypothese ist, dass das vorgeschlagene Protokoll die motorische Funktion ausreichend mobilisiert, um eine erweiterte Resektion während einer zweiten Operation ohne einen damit verbundenen dauerhaften Funktionsverlust zu ermöglichen. Mein Ansatz beinhaltet die Implantation des RNS-Systems bei 3 Patienten mit M1-beteiligten Gliomen, nachdem sie sich einer maximal sicheren, aber subtotalen Resektion unterzogen haben (d. h. aktueller SoC (Standard of Care)). Ein ambulantes ICS-TBT-Protokoll (inhibitorische kortikale Stimulations-gezielte Verhaltenstherapie) wird dann basierend auf den zuvor demonstrierten Prinzipien mit unseren neu vorgeschlagenen Techniken initiiert. Die Begründung für dieses Ziel besteht darin, erste Beweise für die Fähigkeit dieser Technik zu liefern, Plastizität an dieser anatomischen Stelle und Patientenpopulation sicher zu induzieren. Das erwartete Ergebnis wird eine Demonstration der Neuzuordnung der Hand-M1-Funktion und einer entsprechenden erweiterten Resektion ohne dauerhaftes neurologisches Defizit bei einer zweiten Operation sein.

Vorläufiger Beweis. Es ist allgemein bekannt, dass die Funktion bestimmter kritischer kortikaler Knoten, d. h. Bewegung und Spracherzeugung, nach Jahren langsamer Tumorinvasion auf neue Bereiche übertragen werden kann. Kürzlich wurde diese Plastizität jedoch beschleunigt, indem eine Defizit-induzierende kortikale Stimulation (130 Hz) mit implantierten subduralen Gittern geliefert wurde. Während dieses Protokoll eine Neukartierung erzeugte, die eine weitere Resektion bei 5 Patienten ermöglichte, erforderte es auch einen durchschnittlichen stationären Aufenthalt von 33 Tagen und eine inakzeptable infektiöse Morbidität, was es zu einem nicht allgemein anwendbaren Protokoll machte. Das von der FDA zugelassene NeuroPace RNS-Gerät ist vollständig implantierbar und kann ambulant eine ähnliche Stimulation liefern. Im Rahmen des Stipendiums wurde der Ermittler in der Implantation dieses Geräts gut ausgebildet und verfasste eine Übersicht über 57 aufeinanderfolgende Fälle in seiner Einrichtung ohne eine einzige gemeldete Infektion, Elektrodenmigration oder Blutung. Eine ähnliche Technik wird auf die vorgeschlagene Studie angewendet.

Forschungsdesign. Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie, die an 3 Patienten über etwa 3 Jahre durchgeführt werden soll.

Teilnehmer: Patienten mit röntgenologischem Nachweis von Läsionen, die mit WHO-Grad-II-Gliomen übereinstimmen (d. h. nicht verstärkende Läsionen) mit Hand M1 sind für diese Studie geeignet. Gliome des WHO-Grads IV (Glioblastome) werden aufgrund ihrer kürzeren Lebenserwartung nicht berücksichtigt4, und Gliome des WHO-Grads I werden ebenfalls nicht berücksichtigt, da sie mit größerer Wahrscheinlichkeit eine GTR (Bruttototalresektion) erhalten. Patienten mit Tumoren, die auf strukturellen und funktionellen MRTs in primäre motorische Cortices eindringen oder an diese angrenzen, so dass eine GTR während der anfänglichen Resektion als unwahrscheinlich zu erwarten ist, da SoC anvisiert wird. Außerhalb einer aktiven Schwangerschaft werden weder Geschlecht noch Geschlecht als einschließend oder ausschließend betrachtet, da davon auszugehen ist, dass es das Ergebnis nicht beeinflusst, und aufgrund der kleinen Studie N.

Anfängliche Operation: Die Probanden werden einer Kraniotomie im Wachzustand unterzogen, um eine maximal sichere Tumorresektion mit DES-Motormapping (direkte elektrische Simulation) und kontinuierlicher Motorüberwachung im Einklang mit SoC und der Anatomie ihrer Läsion durchzuführen. Nach Abschluss der Resektion wird eine endgültige DES-Karte erstellt und ein intraoperatives MRT durchgeführt. Wenn ein GTR erreicht wurde, es Hinweise auf einen weit über die intraoperative Funktionskarte hinaus verbreiteten Tumor gibt oder der endgültige DES eine neue Verletzung der motorischen Bahnen nahelegt, wird der Fall im Einklang mit SoC abgeschlossen und der Patient verlässt die Studie. Andernfalls, wenn es Hinweise auf einen Resttumor gibt, der aufgrund des Eindringens von Hand-M1 nicht reseziert werden kann, aber klein genug ist, um von zwei Vier-Elektroden-Streifen abgedeckt zu werden, werden diese Streifen auf dem interessierenden funktionellen Kortex platziert und befestigt Dauer. Der Standort der Leads wird in der Navigationssoftware (entweder Medtronic Stealth oder Brainlab) registriert. Anschließend wird die Dura möglichst wasserdicht verschlossen und das RNS-System beim Verschluss in die Kraniotomie eingearbeitet. Vor dem Verschluss werden vier Knochenschrauben platziert und im intraoperativen Navigationssystem als interne Bezugspunkte registriert, die für zukünftige Verfahren abgerufen werden können. Trotz der neu vorgeschlagenen Indikation ist die Operationstechnik, die zur Implantation des Geräts verwendet wird, ähnlich wie bei Epilepsiefällen mit kombinierter subtotaler Resektion. Daher ist ein ähnliches produktbezogenes Risikoprofil zu erwarten.

ICS-TBT-Protokoll: Wenn der Patient klinisch bereit für die Entlassung ist, wird der Patient vor dem Verlassen des Krankenhauses und dem Entfernen aller intravenösen Zugänge einer weiteren vollständigen neurologischen Untersuchung und Messung der Griff- und Klemmkraft auf einem Dynamometer unterzogen. Eine extraoperative kortikale Stimulationskarte (ECSM) wird durch die implantierten Elektroden durchgeführt, wobei Parameter verwendet werden, die der intraoperativen Karte ähneln.

Nachdem das ECSM erhalten wurde, beginnt ICS. Die anfänglichen Stimulationsparameter werden so gewählt, dass sie den zuvor veröffentlichten Parametern von 130 Hz und 1 ms Impulsbreite sehr nahe kommen, und sie werden an die klinische Wirkung angepasst (d. h. eine messbare Abnahme der Kraft auf der manuellen Motorwaage und/oder dem Dynamometer). Die Stimulationsintensität an jedem Elektrodenkontakt (oder -paar) wird alle 3 Minuten um etwa 0,5-V-Schritte erhöht, bis die Schwelle für die Induktion von Schwäche entdeckt wird. Griff- und Kneifstärke werden erneut gemessen, und die Stimulation wird auf diese Schwelle eingestellt, damit der Patient die entsprechende gestörte Funktion durch tägliches intensives TBT-Üben wiedererlangen kann. Wenn dieser Schwellenwert ohne Zwischenfälle eingestellt wird, bleibt ICS eingeschaltet und der Patient kann nach 1 Stunde Beobachtung entlassen werden. Weitere Sitzungen können ambulant durchgeführt werden. Wenn die Stimulation einen Anfall auslöst, wird die Stimulation angehalten und der Patient wird wie klinisch notwendig behandelt. Wenn ein Anfall auftritt, der einen medizinischen Eingriff erfordert, wird die Stimulation angehalten und kann am nächsten Tag mit niedrigeren Einstellungen bis zu drei weitere Male wieder eingestellt werden. Wenn festgestellt wird, dass die Stimulation ohne Anfallsinduktion nicht toleriert werden kann, werden für diesen Patienten keine weiteren ICS-Versuche unternommen.

Sobald ein leichtes Defizit induziert ist, wird ein TBT-Bewegungsschema eingerichtet, das sich auf die Rehabilitation des betroffenen Bereichs konzentriert. Beaufsichtigte Sitzungen werden an 5 Tagen pro Woche für 1 Stunde pro Sitzung durchgeführt, und die Patienten werden ermutigt, die unbeaufsichtigte Praxis (selbst angewandtes Training) zu Hause fortzusetzen. Solche Sitzungen werden fortgesetzt, bis ein Anstieg von 1,0 V gegenüber der vorherigen Sitzung kein messbares Defizit mehr hervorruft, an welchem ​​Punkt der Patient einer weiteren ECSM unterzogen wird und als Kandidat für eine zweite Operation angesehen werden kann. Frühere Patienten wurden durchschnittlich 16 Tage lang stationär stimuliert; hier wird ein ähnlicher Zeitplan erwartet, mit der Möglichkeit einer Verlängerung auf bis zu 2 Monate, wenn anhaltende Defizite festgestellt werden. Wenn nach 2 Monaten keine Besserung festgestellt wird, wird dem Patienten zu diesem Zeitpunkt eine zweite Operation angeboten, um die DES-Karte erneut zu testen und das Gerät zu explantieren.

Da das RNS-System darauf ausgelegt ist, eine Stimulation als Reaktion auf einen Erkennungsalgorithmus abzugeben (im Gegensatz zu einer kontinuierlichen Stimulation), wird das Gerät auf seine längste Stimulationsdauer von 10 Sekunden und die niedrigstmögliche Auslöseschwelle eingestellt. Dies löst im Wesentlichen eine responsive Stimulationstherapie konstant mit einer Ausfallzeit von etwa 100–300 ms zwischen den Stimulationen aus (d. h. 97-99 % Dauerstimulation). Es wird erwartet, dass dies im Wesentlichen einer 100% kontinuierlichen Stimulation entspricht. Es wird erwartet, dass die Batterielebensdauer für den vorgeschlagenen Testzeitraum ausreicht, mit der Option, die Batterie auszutauschen, falls die Stimulationsanforderungen länger als erwartet ausfallen und der Fortschritt nachweisbar ist.

Zweiter chirurgischer Eingriff: Nach dem Öffnen der vorherigen Wunde werden die Knochenschrauben-Referenzmarken erneut im Neuronavigationssystem registriert und die Elektrodenpositionen werden erneut bestätigt. Das RNS-System wird dann explantiert. Zu diesem Zeitpunkt wird ein intraoperatives MRT mit und ohne Kontrastmittel erstellt, um den Tumorstatus erneut zu beurteilen (beachten Sie, dass das RNS-System MRTs auf Magneten über 1,5 T und mit einer Kopfspule ausschließt), und es wird eine weitere intraoperative DES-Karte erstellt. Zwei behandelnde Neurochirurgen werden die Ergebnisse besprechen, und wenn es sicher ist, wird eine erweiterte Resektion mit kontinuierlicher motorischer Überwachung durchgeführt. Sobald die erweiterte Resektion basierend auf funktionellen Einschränkungen und der Tumorlokalisation abgeschlossen ist, wird eine stabile Überwachung bestätigt und ein abschließendes intraoperatives MRT erstellt. Die Wunde wird dann auf die übliche Weise verschlossen, wobei der Schädeldefekt vom Gerät mit einer Titannetzplatte repariert wird. Die klinische Standardbehandlung nach der Kraniotomie wird befolgt.

Ergebnismessungen, Analysen und erwartetes Ergebnis: Die Handstärke wird anhand der manuellen Motorwaage und des Dynamometers für Griff- und Kneifkraft bewertet. Die Funktion der oberen Extremitäten wird mit dem Nine-Hole Peg Test (NHPT) und der Duruoz Hand Index-Umfrage bewertet. Formale Beurteilungen erfolgen präoperativ, nach der ersten Operation, vor der zweiten Operation, nach der zweiten Operation und dann wöchentlich, bis die Ergebnisse wieder innerhalb der Ausgangswerte liegen (d. h. innerhalb der zuvor validierten minimalen klinisch relevanten Differenz [MCID]) oder nach 3 Monaten. Das Ausmaß der Resektion wird wie folgt berechnet: (präoperatives Tumorvolumen – postoperatives Tumorvolumen)/präoperatives Tumorvolumen. Die Volumenbestimmung erfolgt durch einen behandelnden Radiologen ohne Kenntnis des klinischen Ergebnisses. Es wird eine manuelle Segmentierung durchgeführt, um die Tumorvolumina basierend auf FLAIR-Axialschnitten (Fluid Attenuated Inversion Recovery) zu messen. Das erwartete Ergebnis ist, dass alle Bewertungen der Handkraft und -funktion bei allen drei Patienten innerhalb von 3 Monaten nach der Operation innerhalb der MCID für ihre jeweiligen Skalen liegen, mit einem radiologisch messbaren Anstieg des EoR von der ersten zur zweiten Operation, wodurch die erste Sicherheit demonstriert wird Resektionen in zuvor inoperabler Hand M1, ermöglicht durch ICS, geliefert durch ein vollständig implantiertes Gerät.