Een studie met behulp van hersenstimulatie en gedragstherapie om de mate van resectie bij laaggradige gliomen te vergroten

Specifiek doel 1: het induceren van een herindeling van de primaire motorische functie door tekort-inducerende corticale stimulatie te combineren met gerichte fysiotherapie na een initiële maximaal veilige, maar subtotale resectie (d.w.z. zorgstandaard).

Invoering. Het doel voor dit doel is om het vermogen aan te tonen om glioom-betrokken hand M1 remapping te induceren met een ICS-TBT-protocol met behulp van het RNS-systeem (responsief neurostimulatieapparaat) om een ​​verlengde EoR (mate van resectie) mogelijk te maken bij een tweede operatie vóór de tumor is aanzienlijk gegroeid. De werkhypothese is dat het voorgestelde protocol de motorische functie voldoende zal mobiliseren om uitgebreide resectie tijdens een tweede operatie mogelijk te maken zonder een bijbehorend permanent functieverlies. Mijn aanpak omvat het implanteren van het RNS-systeem bij 3 patiënten met M1-geïnfecteerde gliomen nadat ze een maximaal veilige, maar subtotale resectie (d.w.z. huidige SoC (zorgstandaard)). Vervolgens wordt een poliklinisch ICS-TBT-protocol (inhibitorische corticale stimulatie-gerichte gedragstherapie) geïnitieerd op basis van de eerder gedemonstreerde principes met onze nieuw voorgestelde technieken. De grondgedachte voor dit doel is om het eerste bewijs te leveren voor het vermogen van deze techniek om veilig plasticiteit te induceren in deze anatomische locatie en patiëntenpopulatie. Het verwachte resultaat is een demonstratie van de herindeling van de M1-functie van de hand en een overeenkomstige verlengde resectie zonder permanent neurologisch defect bij een tweede operatie.

Voorlopig bewijs. Het is algemeen bekend dat de functie die inherent is aan bepaalde kritieke corticale knooppunten, d.w.z. het genereren van beweging en spraak, na jaren van langzame tumorinvasie opnieuw kan worden toegewezen aan nieuwe gebieden. Onlangs werd dergelijke plasticiteit echter versneld door tekort-inducerende corticale stimulatie (130 Hz) te leveren met geïmplanteerde subdurale roosters. Hoewel dit protocol een herindeling genereerde die verdere resectie bij 5 patiënten mogelijk maakte, vereiste het ook een gemiddeld ziekenhuisverblijf van 33 dagen en onaanvaardbare infectieuze morbiditeit, waardoor het geen algemeen toepasbaar protocol was. Het door de FDA goedgekeurde NeuroPace RNS-apparaat is volledig implanteerbaar en kan vergelijkbare stimulatie leveren bij de poliklinische patiënt. Tijdens de fellowship werd de onderzoeker goed opgeleid in het implanteren van dit apparaat en schreef hij een overzicht van 57 opeenvolgende gevallen in hun instelling zonder een enkele gerapporteerde infectie, leadmigratie of bloeding. Soortgelijke techniek zal worden toegepast op de voorgestelde studie.

Onderzoeksopzet. Dit is een proof-of-concept-onderzoek dat gedurende ongeveer 3 jaar bij 3 patiënten moet worden uitgevoerd.

Deelnemers: Patiënten met radiografisch bewijs van laesies die overeenkomen met WHO-graad II-gliomen (d.w.z. niet-aankleurende laesies) waarbij hand M1 is betrokken, komen in aanmerking voor dit onderzoek. WHO-gliomen graad IV (glioblastomen) worden niet overwogen vanwege hun kortere levensverwachting4, en WHO-gliomen graad I worden ook niet opgenomen omdat ze een grotere kans hebben op een GTR (bruto totale resectie). Patiënten met tumoren die de primaire motorcortices binnendringen of aanliggen op structurele en functionele MRI's, zodat GTR naar verwachting onwaarschijnlijk is tijdens de initiële resectie, aangezien SoC het doelwit zal zijn. Buiten een actieve zwangerschap wordt geslacht noch geslacht als insluitend of uitsluitend beschouwd, aangezien dit naar verwachting geen invloed heeft op de uitkomst en vanwege de kleine studie N.

Initiële operatie: proefpersonen ondergaan een wakkere craniotomie voor maximaal veilige tumorresectie met DES (directe elektrische simulatie) motormapping en continue motorbewaking in overeenstemming met SoC en de anatomie van hun laesie. Na voltooiing van de resectie wordt een definitieve DES-kaart verkregen en wordt een intraoperatieve MRI gemaakt. Als een GTR is bereikt, er aanwijzingen zijn voor een wijdverspreide tumor buiten de intraoperatieve functionele kaart, of als de definitieve DES een nieuw letsel aan de motorische banen suggereert, wordt de zaak afgesloten, in overeenstemming met SoC, en verlaat de patiënt het onderzoek. Anders, als er aanwijzingen zijn voor een resterende tumor die niet kan worden verwijderd als gevolg van invasie van hand-M1, maar die klein genoeg is om te worden bedekt door twee stroken met vier elektroden, worden deze stroken op de functionele cortex van belang geplaatst en vastgemaakt aan de duur. De locatie van de leads wordt geregistreerd in de navigatiesoftware (Medtronic Stealth of Brainlab). De dura wordt dan zo waterdicht mogelijk gesloten en het RNS-systeem wordt bij sluiting in de craniotomie opgenomen. Voorafgaand aan de sluiting worden vier botschroeven geplaatst en geregistreerd in het intraoperatieve navigatiesysteem als interne gegevens die kunnen worden opgehaald voor toekomstige procedures. Ondanks de nieuw voorgestelde indicatie is de chirurgische techniek die wordt gebruikt om het apparaat te implanteren vergelijkbaar met die in gevallen van gecombineerde subtotale resectie-epilepsie. Daarom wordt verwacht dat het apparaatgerelateerde risicoprofiel vergelijkbaar is.

ICS-TBT-protocol: wanneer de patiënt klinisch klaar is voor ontslag, ondergaat de patiënt, voordat hij het ziekenhuis verlaat en eventuele intraveneuze lijnen verwijdert, opnieuw een volledig neurologisch onderzoek en meting van de grijp- en knijpkracht op een dynamometer. Een extra-operatieve corticale stimulatiekaart (ECSM) zal worden uitgevoerd via de geïmplanteerde elektroden met behulp van parameters die vergelijkbaar zijn met intraoperatieve mapping.

Nadat de ECSM is behaald, begint ICS. Initiële stimulatieparameters zullen worden gekozen om eerder gepubliceerde parameters van 130 Hz en 1 ms pulsbreedte nauwkeurig te benaderen, en ze zullen worden aangepast aan het klinische effect (d.w.z. een meetbare afname in kracht op de Manual Motor Scale en/of dynamometer). De stimulatie-intensiteit bij elk elektrodecontact (of paar) wordt elke 3 minuten verhoogd met stappen van ongeveer 0,5 V totdat de drempel voor inductie van zwakte wordt ontdekt. De grijp- en knijpkracht worden opnieuw gemeten en de stimulatie wordt op deze drempel ingesteld, zodat de patiënt de overeenkomstige verstoorde functie kan herstellen door dagelijkse intensieve TBT-oefeningen. Als deze drempel zonder incidenten wordt ingesteld, blijft ICS ingeschakeld en kan de patiënt na 1 uur observatie worden ontslagen. Verdere sessies kunnen poliklinisch worden uitgevoerd. Als stimulatie een aanval veroorzaakt, wordt de stimulatie onderbroken en wordt de patiënt behandeld zoals klinisch noodzakelijk. Als er zich een aanval voordoet waarvoor medische interventie nodig is, wordt de stimulatie onderbroken en kan deze de volgende dag worden teruggedraaid met lagere instellingen, tot drie keer toe. Als wordt vastgesteld dat stimulatie niet kan worden getolereerd zonder inductie van aanvallen, zullen er geen verdere ICS-pogingen worden ondernomen voor die patiënt.

Zodra een licht tekort is veroorzaakt, zal een TBT-regime van bewegingen worden ingesteld, gericht op het herstel van het getroffen gebied. Sessies onder supervisie zullen 5 dagen per week gedurende 1 uur per sessie worden uitgevoerd, en patiënten zullen worden aangemoedigd om thuis zonder toezicht te blijven oefenen (zelf toegepaste training). Dergelijke sessies gaan door totdat een toename van 1,0 V ten opzichte van de vorige sessie geen meetbaar tekort meer veroorzaakt, waarna de patiënt opnieuw een ECSM ondergaat en mogelijk in aanmerking komt voor een tweede operatie. Eerdere patiënten kregen gemiddeld 16 dagen lang stimulatie als intramurale patiënten; hier wordt een vergelijkbare tijdlijn verwacht, met de mogelijkheid tot verlenging tot 2 maanden als aanhoudende tekorten worden vastgesteld. Als er na 2 maanden geen verbetering zichtbaar is, krijgt de patiënt op dat moment een tweede operatie aangeboden om de DES-kaart opnieuw te testen en het apparaat te explanteren.

Aangezien het RNS-systeem is ontworpen om stimulatie af te geven als reactie op een detectiealgoritme (in tegenstelling tot continue stimulatie), wordt het apparaat ingesteld op de langste stimulatieduur van 10 seconden en de laagst mogelijke drempel voor triggering. Dit zal in wezen constant een responsieve stimulatietherapie activeren met een downtime van ongeveer 100-300 ms tussen stimulaties (d.w.z. 97-99% continue stimulatie). Verwacht wordt dat dit in wezen gelijk is aan 100% continue stimulatie. De levensduur van de batterij zal naar verwachting voldoende zijn voor de voorgestelde proefperiode, met de mogelijkheid om de batterij te vervangen in geval van langer dan verwachte stimulatievereisten met bewijs van vooruitgang.

Tweede operatie: Na het openen van de vorige wond, worden de botschroefreferenties opnieuw geregistreerd in het neuronavigatiesysteem en worden de locaties van de afleidingen opnieuw bevestigd. Het RNS-systeem wordt dan geëxplanteerd. Op dit punt zal een intraoperatieve MRI met en zonder contrast worden verkregen om de tumorstatus opnieuw te beoordelen (merk op dat het RNS-systeem MRI's op magneten van meer dan 1,5T en met een hoofdspoel uitsluit), en er zal nog een intraoperatieve DES-kaart worden verkregen. Twee aanwezige neurochirurgen zullen de resultaten bespreken en, als het veilig is om verder te gaan, zal een uitgebreide resectie worden uitgevoerd met continue motorbewaking. Zodra de verlengde resectie is voltooid op basis van functionele beperkingen en tumorlocatie, wordt stabiele monitoring bevestigd en wordt een laatste intraoperatieve MRI verkregen. De wond wordt dan op de standaardmanier gesloten, waarbij het schedeldefect vanaf het apparaat wordt gerepareerd met een titanium gaasplaat. Standaard post-craniotomie klinische zorg zal worden gevolgd.

Uitkomstmaten, analyses en verwacht resultaat: handkracht wordt beoordeeld door de handmatige motorische schaal en dynamometergreep en knijpkracht. De functie van de bovenste ledematen wordt beoordeeld met de Nine-Hole Peg Test (NHPT) en Duruoz Hand Index-onderzoek. Formele beoordelingen zullen preoperatief plaatsvinden, na de eerste operatie, vóór de tweede operatie, na de tweede operatie en vervolgens wekelijks totdat de resultaten weer binnen de uitgangswaarden liggen (d.w.z. binnen het eerder gevalideerde minimale klinisch belangrijke verschil [MCID]) of na 3 maanden. De omvang van de resectie wordt berekend als: (preoperatief tumorvolume - postoperatief tumorvolume)/preoperatief tumorvolume. Bepaling van volumes zal worden gemaakt door een behandelend radioloog zonder kennis van de klinische uitkomst. Handmatige segmentatie zal worden uitgevoerd om tumorvolumes te meten op basis van door vloeistof verzwakte inversieherstel (FLAIR) axiale plakjes. Het verwachte resultaat is dat alle beoordelingen van de handkracht en -functie bij alle drie de patiënten 3 maanden na de operatie binnen de MCID voor hun respectieve schalen zullen vallen, met een radiografisch meetbare toename in EoR van de eerste tot de tweede operatie, waarmee de eerste veilige operatie wordt aangetoond. resecties in eerder inoperabele hand M1 mogelijk gemaakt door ICS geleverd via een volledig geïmplanteerd apparaat.