Un estudio que utiliza estimulación cerebral y terapia conductual para aumentar la extensión de la resección en gliomas de bajo grado

Objetivo específico 1: inducir una reasignación de la función motora primaria combinando la estimulación cortical inductora de déficit con fisioterapia dirigida después de una resección inicial máxima segura, pero subtotal (es decir, estándar de atención).

Introducción. El objetivo de este objetivo es demostrar la capacidad de inducir la reasignación de M1 de la mano involucrada en el glioma con un protocolo ICS-TBT utilizando el sistema RNS (dispositivo de neuroestimulación sensible) para permitir una EoR extendida (extensión de la resección) en una segunda cirugía antes del tumor. ha crecido significativamente. La hipótesis de trabajo es que el protocolo propuesto movilizará la función motora lo suficiente como para permitir una resección extendida durante una segunda cirugía sin una pérdida de función permanente asociada. Mi enfoque consiste en implantar el RNS System en 3 pacientes con gliomas con compromiso M1 después de que se sometan a una resección máxima segura, pero subtotal (es decir, SoC actual (estándar de atención)). Luego se iniciará un protocolo ICS-TBT (terapia conductual dirigida por estimulación cortical inhibidora) para pacientes ambulatorios basado en los principios demostrados anteriormente con nuestras técnicas recién propuestas. La justificación de este objetivo es proporcionar evidencia inicial de la capacidad de esta técnica para inducir plasticidad de manera segura en esta ubicación anatómica y población de pacientes. El resultado esperado será una demostración de la reasignación de la función M1 de la mano y una resección extendida correspondiente sin déficit neurológico permanente en una segunda cirugía.

Evidencia Preliminar. Está bien establecido que la función inherente a ciertos nódulos corticales críticos, es decir, la generación de movimiento y habla, puede reasignarse a nuevas áreas después de años de invasión tumoral lenta. Recientemente, sin embargo, dicha plasticidad se aceleró mediante la administración de estimulación cortical inductora de déficit (130 Hz) con rejillas subdurales implantadas. Si bien este protocolo generó una reasignación que permitió una mayor resección en 5 pacientes, también requirió una estadía hospitalaria promedio de 33 días y una morbilidad infecciosa inaceptable, por lo que no es un protocolo ampliamente aplicable. El dispositivo NeuroPace RNS aprobado por la FDA es totalmente implantable y puede proporcionar una estimulación similar en pacientes ambulatorios. En la beca, el investigador se capacitó bien en la implantación de este dispositivo y escribió una revisión de 57 casos consecutivos en su institución sin una sola infección informada, migración del cable o hemorragia. Se aplicará una técnica similar al estudio propuesto.

Diseño de la investigación. Este es un estudio de prueba de concepto que se realizará en 3 pacientes durante aproximadamente 3 años.

Participantes: Pacientes con evidencia radiográfica de lesiones compatibles con gliomas de grado II de la OMS (es decir, lesiones sin realce) que involucran la mano M1 serán elegibles para este estudio. Los gliomas de grado IV de la OMS (glioblastomas) no se considerarán debido a su expectativa de vida más corta4, y los gliomas de grado I de la OMS tampoco se incluirán porque es más probable que reciban una RTG (resección total bruta). Pacientes con tumores que invaden o colindan con las cortezas motoras primarias en resonancias magnéticas estructurales y funcionales, de manera que se anticipa que la GTR es poco probable durante la resección inicial, ya que el SoC será el objetivo. Fuera del embarazo activo, ni el sexo ni el género se considerarán inclusivos ni excluyentes, ya que no se espera que afecten el resultado y debido al pequeño estudio N.

Cirugía inicial: los sujetos se someterán a una craneotomía despiertos para la resección máxima segura del tumor con mapeo motor DES (simulación eléctrica directa) y monitoreo motor continuo de acuerdo con el SoC y la anatomía de su lesión. Al finalizar la resección, se obtendrá un mapa DES final y se tomará una resonancia magnética intraoperatoria. Si se logró una GTR, hay evidencia de tumor diseminado más allá del mapa funcional intraoperatorio, o el DES final sugirió una nueva lesión en las vías motoras, el caso concluirá, de acuerdo con el SoC, y el paciente abandonará el estudio. De lo contrario, si hay evidencia de tumor residual que no se puede resecar debido a la invasión de la mano-M1 pero que es lo suficientemente pequeño como para cubrirlo con dos tiras de cuatro electrodos, estas tiras se colocarán en la corteza funcional de interés y se asegurarán a la dura. La ubicación de los cables se registrará en el software de navegación (ya sea Medtronic Stealth o Brainlab). Luego, la duramadre se cerrará de la manera más hermética posible y el RNS System se incorporará a la craneotomía al cerrarla. Antes del cierre, se colocarán cuatro tornillos óseos y se registrarán en el sistema de navegación intraoperatoria como referencias internas que se recuperarán para procedimientos futuros. A pesar de la nueva indicación propuesta, la técnica quirúrgica utilizada para implantar el dispositivo es similar a la de los casos de epilepsia de resección subtotal combinada. Por lo tanto, se espera que el perfil de riesgo relacionado con el dispositivo sea similar.

Protocolo ICS-TBT: cuando el paciente esté clínicamente listo para el alta, antes de salir del hospital y retirar las vías intravenosas, el paciente se someterá a otro examen neurológico completo y se medirá la fuerza de agarre y pellizco en un dinamómetro. Se realizará un mapa de estimulación cortical extraoperatoria (ECSM) a través de los electrodos implantados usando parámetros similares al mapeo intraoperatorio.

Después de obtener el ECSM, comenzará el ICS. Los parámetros de estimulación inicial se elegirán para que se aproximen mucho a los parámetros publicados previamente de 130 Hz y 1 ms de ancho de pulso, y se ajustarán al efecto clínico (es decir, una disminución medible de la fuerza en la escala motora manual y/o el dinamómetro). La intensidad de la estimulación en cada contacto (o par) de electrodos se incrementará en incrementos de aproximadamente 0,5 V cada 3 minutos hasta que se descubra el umbral de inducción de debilidad. Se volverá a medir la fuerza de agarre y pellizco, y la estimulación se establecerá en este umbral para que el paciente pueda recuperar la función interrumpida correspondiente a través de la práctica diaria intensiva de TBT. Si se establece este umbral sin incidentes, el ICS permanecerá encendido y el paciente podrá ser dado de alta después de 1 hora de observación. Se pueden realizar más sesiones de forma ambulatoria. Si la estimulación induce una convulsión, se detendrá la estimulación y se tratará al paciente según sea clínicamente necesario. Si ocurre una convulsión que requiere intervención médica, la estimulación se detendrá y se podrá volver al día siguiente con configuraciones más bajas hasta tres veces más. Si se determina que la estimulación no se puede tolerar sin la inducción de convulsiones, no se realizarán más intentos de ICS para ese paciente.

Una vez inducido un déficit leve, se establecerá un régimen de movimientos TBT enfocados a rehabilitar la zona afectada. Las sesiones supervisadas se llevarán a cabo 5 días a la semana durante 1 hora por sesión, y se alentará a los pacientes a continuar con la práctica sin supervisión (entrenamiento autoaplicado) en casa. Dichas sesiones continuarán hasta que un aumento de 1,0 V con respecto a la sesión anterior ya no induzca ningún déficit medible, momento en el cual el paciente se someterá a otro ECSM y puede ser considerado candidato para una segunda cirugía. Los pacientes anteriores recibieron estimulación durante un promedio de 16 días como pacientes hospitalizados; aquí se anticipa un cronograma similar, con la posibilidad de extenderse hasta 2 meses si se observan déficits continuos. Si no se observan cambios en las mejoras a los 2 meses, se le ofrecerá al paciente una segunda cirugía en ese momento para volver a probar el mapa DES y explantar el dispositivo.

Dado que el sistema RNS está diseñado para proporcionar estimulación en respuesta a un algoritmo de detección (a diferencia de la estimulación continua), el dispositivo se establecerá en su duración de estimulación más larga de 10 segundos y en el umbral de activación más bajo posible. Básicamente, esto desencadenará una terapia de estimulación receptiva constantemente con un tiempo de inactividad de aproximadamente 100-300 ms entre estimulaciones (es decir, 97-99% de estimulación continua). Se prevé que esto sea esencialmente equivalente a una estimulación continua del 100%. Se espera que la vida útil de la batería sea suficiente para el período de prueba propuesto, con la opción de reemplazar la batería en caso de requisitos de estimulación más prolongados de lo esperado con evidencia de progreso.

Segunda cirugía: después de abrir la herida anterior, los fiduciales del tornillo óseo se volverán a registrar en el sistema de neuronavegación y se reconfirmarán las ubicaciones de los cables. A continuación, se explantará el RNS System. En este punto, se obtendrá una resonancia magnética intraoperatoria con y sin contraste para reevaluar el estado del tumor (tenga en cuenta que el RNS System excluye las resonancias magnéticas con imanes de más de 1,5 T y con una bobina de cabeza) y se obtendrá otro mapa DES intraoperatorio. Los dos neurocirujanos asistentes discutirán los resultados y, si está de acuerdo en que es seguro proceder, se realizará una resección extendida con monitoreo motor continuo. Una vez que se complete la resección extendida según las limitaciones funcionales y la ubicación del tumor, se confirmará el monitoreo estable y se obtendrá una resonancia magnética intraoperatoria final. Luego, la herida se cerrará de la manera estándar, reparando el defecto del cráneo del dispositivo con una placa de malla de titanio. Se seguirá la atención clínica estándar posterior a la craneotomía.

Medidas de resultado, análisis y resultado esperado: la fuerza de la mano se evaluará mediante la escala motora manual y la fuerza de agarre y pellizco del dinamómetro. La función de las extremidades superiores se evaluará con la prueba Nine-Hole Peg Test (NHPT) y la encuesta Duruoz Hand Index. Se realizarán evaluaciones formales antes de la operación, después de la primera cirugía, antes de la segunda cirugía, después de la segunda cirugía y luego semanalmente hasta que los resultados regresen a los valores iniciales (es decir, dentro de la diferencia mínima clínicamente importante previamente validada [MCID]) o a los 3 meses. La extensión de la resección se calculará como: (volumen tumoral preoperatorio - volumen tumoral posoperatorio)/volumen tumoral preoperatorio. La determinación de los volúmenes la realizará un radiólogo asistente sin conocimiento del resultado clínico. Se realizará una segmentación manual para medir los volúmenes tumorales en función de cortes axiales de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR). El resultado esperado es que todas las evaluaciones de la fuerza y ​​la función de la mano en los tres pacientes volverán a estar dentro del MCID para sus respectivas escalas a los 3 meses de la operación con un aumento radiográficamente medible en la EoR de la primera a la segunda cirugía, lo que demuestra que la primera operación es segura. resecciones en una mano M1 previamente no resecable habilitadas por ICS administradas a través de un dispositivo totalmente implantado.