En studie som använder hjärnstimulering och beteendeterapi för att öka omfattningen av resektion vid låggradiga gliom

Specifikt mål 1: Att inducera en omkartläggning av primär motorisk funktion genom att para ihop underskottsinducerande kortikal stimulering med riktad sjukgymnastik efter en initial maximal säker, men subtotal, resektion (dvs standardvård).

Introduktion. Målet för detta mål är att demonstrera förmågan att inducera gliominvolverad hand M1-omkartläggning med ett ICS-TBT-protokoll med hjälp av RNS-systemet (responsiv neurostimuleringsanordning) för att möjliggöra en utökad EoR (omfattning av resektion) vid en andra operation före tumören har vuxit avsevärt. Arbetshypotesen är att det föreslagna protokollet kommer att mobilisera motorisk funktion tillräckligt för att möjliggöra förlängd resektion under en andra operation utan en tillhörande permanent funktionsförlust. Mitt tillvägagångssätt innebär att implantera RNS-systemet i 3 patienter med M1-involverade gliom efter att de genomgått en maximal säker, men subtotal, resektion (dvs. nuvarande SoC (standard of care)). Ett polikliniskt ICS-TBT-protokoll (inhibitorisk kortikal stimulering riktad beteendeterapi) kommer sedan att initieras baserat på de tidigare demonstrerade principerna med våra nyligen föreslagna tekniker. Skälet för detta mål är att tillhandahålla första bevis för förmågan hos denna teknik att på ett säkert sätt inducera plasticitet i denna anatomiska plats och patientpopulation. Det förväntade resultatet kommer att vara en demonstration av omkartläggningen av handens M1-funktion och en motsvarande förlängd resektion utan permanent neurologisk underskott vid en andra operation.

Preliminära bevis. Det är väl etablerat att funktionen som är inneboende för vissa kritiska kortikala noder, dvs rörelse- och talgenerering, kan mappas om till nya områden efter år av långsam tumörinvasion. Nyligen accelererade emellertid sådan plasticitet genom att leverera underskottsinducerande kortikal stimulering (130 Hz) med implanterade subdurala galler. Även om detta protokoll genererade omkarta som möjliggjorde ytterligare resektion hos 5 patienter, krävde det också en genomsnittlig slutenvård på 33 dagar och oacceptabel infektiös sjuklighet, vilket gör det inte till ett allmänt tillämpligt protokoll. Den FDA-godkända NeuroPace RNS-enheten är helt implanterbar och kan ge liknande stimulering i öppenvården. I gemenskap blev utredaren vältränad i implantation av denna enhet och skrev en recension av 57 på varandra följande fall på deras institution utan en enda rapporterad infektion, blymigrering eller blödning. Liknande teknik kommer att tillämpas på den föreslagna studien.

Forskningsdesign. Detta är en proof-of-concept-studie som ska utföras på 3 patienter under cirka 3 år.

Deltagare: Patienter med radiografiska tecken på lesioner som överensstämmer med WHO grad II gliom (dvs. icke-förstärkande lesioner) som involverar hand M1 kommer att vara berättigade till denna studie. WHO grad IV gliom (glioblastom) kommer inte att beaktas på grund av deras kortare förväntade livslängd4, och WHO grad I gliom kommer inte heller att inkluderas eftersom de är mer benägna att få en GTR (brutto total resektion). Patienter med tumörer som invaderar eller angränsar primära motoriska cortex på strukturell och funktionell MRI så att GTR förväntas vara osannolikt under initial resektion eftersom SoC kommer att vara mål. Utanför aktiv graviditet kommer varken kön eller kön att betraktas som inkluderande eller uteslutande eftersom det inte förväntas påverka resultatet och på grund av den lilla studien N.

Inledande operation: Försökspersonerna kommer att genomgå en vaken kraniotomi för maximal säker tumörresektion med DES (direkt elektrisk simulering) motorkartering och kontinuerlig motorisk övervakning i överensstämmelse med SoC och deras lesions anatomi. Efter avslutad resektion kommer en slutlig DES-karta att erhållas och en intraoperativ MRT kommer att tas. Om en GTR har uppnåtts, det finns bevis på tumör utbredd utanför den intraoperativa funktionella kartan, eller den slutliga DES föreslog ny skada på motorvägar, kommer fallet att avslutas, i enlighet med SoC, och patienten kommer att lämna studien. Annars, om det finns tecken på kvarvarande tumör som inte kan avlägsnas på grund av invasion av hand-M1 men som är tillräckligt liten för att täckas av två remsor med fyra elektroder, kommer dessa remsor att placeras på den funktionella cortex av intresse och fästas vid dura. Platsen för avledningarna kommer att registreras i navigationsmjukvaran (antingen Medtronic Stealth eller Brainlab). Duran stängs sedan så vattentätt som möjligt och RNS-systemet kommer att införlivas i kraniotomin vid stängning. Före stängning kommer fyra benskruvar att placeras och registreras i det intraoperativa navigationssystemet som interna referenser som ska hämtas för framtida ingrepp. Trots den nyligen föreslagna indikationen liknar den kirurgiska tekniken som används för att implantera enheten den i kombinerade subtotal resektionsepilepsifall. Därför förväntas den enhetsrelaterade riskprofilen vara liknande.

ICS-TBT-protokoll: När patienten är kliniskt redo för utskrivning, innan patienten lämnar sjukhuset och tar bort eventuella intravenösa ledningar, kommer patienten att genomgå ytterligare en fullständig neurologisk undersökning och mätning av grepp- och nypstyrka på en dynamometer. En extraoperativ kortikal stimuleringskarta (ECSM) kommer att utföras genom de implanterade elektroderna med hjälp av parametrar som liknar intraoperativ kartläggning.

Efter att ECSM har erhållits kommer ICS att börja. Initiala stimuleringsparametrar kommer att väljas för att nära approximera tidigare publicerade parametrar på 130 Hz och 1 ms pulsbredd, och de kommer att justeras till klinisk effekt (dvs. en mätbar minskning av styrkan på den manuella motorskalan och/eller dynamometern). Stimuleringsintensiteten vid varje elektrodkontakt (eller par) kommer att ökas med cirka 0,5 V-steg var tredje minut tills tröskeln för induktion av svaghet upptäcks. Grepp- och nypstyrkan kommer att mätas om, och stimulering kommer att ställas in på denna tröskel så att patienten kan återställa motsvarande störda funktion genom daglig intensiv TBT-övning. Om denna tröskel ställs in utan incidenter förblir ICS på och patienten kan skrivas ut efter 1 timmes observation. Ytterligare sessioner kan genomföras på poliklinisk basis. Om stimulering framkallar ett anfall, kommer stimuleringen att pausas och patienten kommer att behandlas som kliniskt nödvändigt. Om ett anfall inträffar som kräver medicinskt ingripande, pausas stimuleringen och kan återställas nästa dag med lägre inställningar upp till tre gånger till. Om det fastställs att stimulering inte kan tolereras utan anfallsinduktion, kommer inga ytterligare ICS-försök att göras för den patienten.

När ett lätt underskott induceras kommer en TBT-regim av rörelser fokuserad på att rehabilitera det drabbade området att upprättas. Övervakade sessioner kommer att genomföras 5 dagar i veckan under 1 timme per session, och patienterna kommer att uppmuntras att fortsätta utan tillsyn (självtillämpad träning) hemma. Sådana sessioner kommer att fortsätta tills en ökning med 1,0 V från föregående session inte längre inducerar något mätbart underskott, då patienten kommer att genomgå ytterligare en ECSM och kan anses vara en kandidat för en andra operation. Tidigare patienter fick stimulering under i genomsnitt 16 dagar som slutenvårdspatienter; en liknande tidslinje förväntas här, med möjlighet att förlänga upp till 2 månader om fortsatta underskott ses. Om inga förbättringar ses efter 2 månader, kommer patienten att erbjudas en andra operation vid den tidpunkten för att testa DES-kartan igen och explantera enheten.

Eftersom RNS-systemet är designat för att leverera stimulering som svar på en detektionsalgoritm (i motsats till kontinuerlig stimulering), kommer enheten att ställas in på sin längsta stimuleringsvaraktighet på 10 sekunder och lägsta möjliga tröskel för triggning. Detta kommer i huvudsak att utlösa en responsiv stimuleringsterapi konstant med en stilleståndstid på cirka 100-300ms mellan stimuleringarna (dvs. 97-99 % kontinuerlig stimulering). Det förväntas att detta i huvudsak ska motsvara 100 % kontinuerlig stimulering. Batteriets livslängd förväntas vara tillräcklig för den föreslagna testperioden, med möjlighet att byta ut batteriet vid längre än förväntade stimuleringskrav med bevis på framsteg.

Andra operationen: Efter att det föregående såret har öppnats, kommer benskruvens fiducials att registreras om till neuronavigationssystemet och elektrodernas placering kommer att bekräftas igen. RNS-systemet kommer sedan att explanteras. En intraoperativ MRT med och utan kontrast kommer att erhållas vid denna tidpunkt för att omvärdera tumörstatusen (observera att RNS-systemet utesluter MRI på magneter över 1,5T och med en huvudspole), och ytterligare en intraoperativ DES-karta kommer att erhållas. Två behandlande neurokirurger kommer att diskutera resultaten, och om det var överens om att vara säkert att fortsätta, kommer en utökad resektion att utföras med kontinuerlig motorisk övervakning. När den utökade resektionen är klar baserat på funktionella begränsningar och tumörlokalisering kommer stabil övervakning att bekräftas och en slutlig intraoperativ MRT kommer att erhållas. Såret kommer sedan att stängas på vanligt sätt och reparera skalldefekten från enheten med en nätplatta av titan. Standard klinisk vård efter kraniotomi kommer att följas.

Resultatmått, analyser och förväntat resultat: Handstyrkan kommer att bedömas av den manuella motorskalan och dynamometerns grepp och nypstyrka. Funktionen av övre extremiteter kommer att bedömas med Nio-håls Peg Test (NHPT) och Duruoz Hand Index-undersökning. Formella bedömningar kommer att ske preoperativt, efter den första operationen, före den andra operationen, efter den andra operationen och sedan varje vecka tills resultaten återgår till baslinjen (dvs. inom den tidigare validerade minimala kliniskt viktiga skillnaden [MCID]) eller efter 3 månader. Omfattning av resektion kommer att beräknas som: (preoperativ tumörvolym - postoperativ tumörvolym)/preoperativ tumörvolym. Bestämning av volymer kommer att göras av en behandlande radiolog utan kunskap om kliniskt utfall. Manuell segmentering kommer att utföras för att mäta tumörvolymer baserat på vätskeförsvagade inversionsåtervinning (FLAIR) axiella skivor. Det förväntade resultatet är att alla bedömningar av handstyrka och funktion hos alla tre patienter kommer att återgå till inom MCID för sina respektive skalor 3 månader postoperativt med en radiografiskt mätbar ökning av EoR från den första till den andra operationen, vilket visar den första säkra resektioner i tidigare icke-opererbar hand M1 möjliggjort av ICS levererad genom en fullt implanterad enhet.