En undersøgelse, der bruger hjernestimulering og adfærdsterapi til at øge omfanget af resektion ved lavgradige gliomer

Specifikt mål 1: At inducere en remapping af primær motorisk funktion ved at parre deficit-inducerende kortikal stimulation med målrettet fysioterapi efter en indledende maksimal sikker, men subtotal, resektion (dvs. standardbehandling).

Introduktion. Formålet med dette mål er at demonstrere evnen til at inducere gliom-involveret hånd M1 remapping med en ICS-TBT-protokol ved hjælp af RNS-systemet (responsive neurostimulation device) for at muliggøre en udvidet EoR (omfang af resektion) efter en anden operation før tumoren er vokset betydeligt. Arbejdshypotesen er, at den foreslåede protokol vil mobilisere motorisk funktion nok til at tillade forlænget resektion under en anden operation uden et tilhørende permanent funktionstab. Min tilgang involverer implantation af RNS-systemet i 3 patienter med M1-involverede gliomer, efter at de har gennemgået en maksimal sikker, men subtotal, resektion (dvs. nuværende SoC (standard of care)). En ambulant ICS-TBT (inhibitory cortical stimulation-targeted behavioral therapy) protokol vil derefter blive initieret baseret på de tidligere demonstrerede principper med vores nyligt foreslåede teknikker. Begrundelsen for dette mål er at give indledende beviser for denne tekniks evne til sikkert at inducere plasticitet i denne anatomiske placering og patientpopulation. Det forventede resultat vil være en demonstration af genkortlægningen af ​​håndens M1-funktion og en tilsvarende forlænget resektion uden permanent neurologisk underskud ved en anden operation.

Foreløbige beviser. Det er veletableret, at den funktion, der er forbundet med visse kritiske kortikale knuder, dvs. bevægelse og talegenerering, kan omdirigeres til nye områder efter år med langsom tumorinvasion. For nylig blev en sådan plasticitet imidlertid fremskyndet ved at levere underskudsinducerende kortikal stimulation (130 Hz) med implanterede subdurale gitre. Selvom denne protokol genererede remapping, der muliggjorde yderligere resektion hos 5 patienter, krævede den også et gennemsnitligt indlæggelsesophold på 33 dage og uacceptabel infektiøs morbiditet, hvilket gør det ikke til en udbredt anvendelig protokol. Den FDA-godkendte NeuroPace RNS-enhed er fuldt implanterbar og kan levere lignende stimulering i ambulatoriet. I fællesskab blev efterforskeren veluddannet i implantation af denne enhed og skrev en anmeldelse af 57 på hinanden følgende tilfælde på deres institution uden en eneste rapporteret infektion, bly migration eller blødning. Tilsvarende teknik vil blive anvendt på den foreslåede undersøgelse.

Forskningsdesign. Dette er en proof-of-concept undersøgelse, der skal udføres på 3 patienter over cirka 3 år.

Deltagere: Patienter med radiografisk tegn på læsioner i overensstemmelse med WHO grad II gliomer (dvs. ikke-forstærkende læsioner), der involverer hånd M1, vil være berettiget til denne undersøgelse. WHO grad IV gliomer (glioblastomer) vil ikke blive overvejet på grund af deres kortere forventede levetid4, og WHO grad I gliomer vil heller ikke blive inkluderet, fordi de er mere tilbøjelige til at modtage en GTR (brutto total resektion). Patienter med tumorer, der invaderer eller støder op til primære motoriske cortex på strukturelle og funktionelle MRI'er, således at GTR forventes at være usandsynligt under indledende resektion, da SoC vil blive målrettet. Uden for aktiv graviditet vil hverken køn eller køn blive betragtet som inkluderende eller ekskluderende, da det ikke forventes at påvirke resultatet og på grund af den lille undersøgelse N.

Indledende kirurgi: Forsøgspersoner vil gennemgå en vågen kraniotomi for maksimal sikker tumorresektion med DES (direkte elektrisk simulering) motorisk kortlægning og kontinuerlig motorisk overvågning i overensstemmelse med SoC og deres læsions anatomi. Efter endt resektion vil der blive indhentet et endeligt DES-kort, og der vil blive taget en intraoperativ MR. Hvis en GTR er opnået, er der tegn på tumor udbredt ud over det intraoperative funktionelle kort, eller den endelige DES foreslog ny skade på motoriske veje, sagen vil blive afsluttet i overensstemmelse med SoC, og patienten vil forlade undersøgelsen. Ellers, hvis der er tegn på resterende tumor, som ikke kan resekeres på grund af invasion af hånd-M1, men som er lille nok til at blive dækket af to fire-elektrode strimler, vil disse strimler blive placeret på den relevante funktionelle cortex og fastgjort til dura. Placeringen af ​​afledningerne vil blive registreret i navigationssoftwaren (enten Medtronic Stealth eller Brainlab). Duraen vil derefter blive lukket så vandtæt som muligt, og RNS-systemet vil blive inkorporeret i kraniotomien ved lukning. Forud for lukning vil fire knogleskruer blive placeret og registreret i det intraoperative navigationssystem som interne oplysninger, der skal hentes til fremtidige procedurer. På trods af den nyligt foreslåede indikation ligner den kirurgiske teknik, der bruges til at implantere enheden, dem i kombinerede subtotal resektionsepilepsitilfælde. Derfor forventes den enhedsrelaterede risikoprofil at være ens.

ICS-TBT-protokol: Når patienten er klinisk klar til udskrivelse, før patienten forlader hospitalet og fjerner eventuelle intravenøse linjer, vil patienten gennemgå endnu en komplet neurologisk undersøgelse og måling af greb og klemstyrke på et dynamometer. Et ekstraoperativt kortikalt stimulationskort (ECSM) vil blive udført gennem de implanterede elektroder ved hjælp af parametre svarende til intraoperativ kortlægning.

Når ECSM er opnået, begynder ICS. Indledende stimulationsparametre vil blive valgt til tæt at tilnærme tidligere offentliggjorte parametre på 130 Hz og 1 ms pulsbredde, og de vil blive justeret til klinisk effekt (dvs. et målbart fald i styrke på den manuelle motorskala og/eller dynamometer). Stimuleringsintensiteten ved hver elektrodekontakt (eller par) øges med ca. 0,5 V trin hvert 3. minut, indtil tærsklen for induktion af svaghed opdages. Greb og klemstyrke vil blive målt igen, og stimulation vil blive sat til denne tærskel, så patienten kan genvinde den tilsvarende forstyrrede funktion gennem daglig intensiv TBT-øvelse. Hvis denne tærskel er sat uden hændelser, vil ICS forblive tændt, og patienten kan udskrives efter 1 times observation. Yderligere sessioner kan gennemføres ambulant. Hvis stimulering fremkalder et anfald, vil stimulationen blive sat på pause, og patienten vil blive behandlet som klinisk nødvendigt. Hvis der opstår et anfald, der kræver medicinsk indgriben, sættes stimulationen på pause og kan blive vendt tilbage den følgende dag med lavere indstillinger op til tre gange mere. Hvis det fastslås, at stimulering ikke kan tolereres uden anfaldsinduktion, vil der ikke blive foretaget yderligere ICS-forsøg for den pågældende patient.

Når et mildt underskud er induceret, vil der blive etableret et TBT-regime med bevægelser fokuseret på rehabilitering af det berørte område. Superviserede sessioner vil blive gennemført 5 dage om ugen i 1 time per session, og patienter vil blive opfordret til at fortsætte uovervåget praksis (selv-anvendt træning) derhjemme. Sådanne sessioner vil fortsætte, indtil en stigning på 1,0 V fra den forrige session ikke længere inducerer noget målbart underskud, på hvilket tidspunkt patienten vil gennemgå endnu en ECSM og kan blive betragtet som en kandidat til en anden operation. Tidligere patienter modtog stimulering i gennemsnitligt 16 dage som indlagte; her forudses en tilsvarende tidslinje med mulighed for forlængelse op til 2 måneder, hvis der ses fortsatte underskud. Hvis der ikke ses nogen forbedringer efter 2 måneder, vil patienten blive tilbudt en anden operation på det tidspunkt for at teste DES-kortet og eksplantere enheden.

Da RNS-systemet er designet til at levere stimulering som svar på en detektionsalgoritme (i modsætning til kontinuerlig stimulering), vil enheden blive indstillet til dens længste stimulationsvarighed på 10 sekunder og den lavest mulige tærskel for udløsning. Dette vil i det væsentlige udløse en responsiv stimuleringsterapi konstant med en nedetid på omkring 100-300ms mellem stimuleringerne (dvs. 97-99 % kontinuerlig stimulation). Det forventes, at dette i det væsentlige skal svare til 100 % kontinuerlig stimulering. Batterilevetiden forventes at være tilstrækkelig til den foreslåede prøveperiode, med mulighed for at udskifte batteriet i tilfælde af længere stimuleringskrav end forventet med dokumentation for fremskridt.

Anden operation: Efter åbning af det forrige sår vil knogleskruens fiducials blive genregistreret til neuronavigationssystemet, og elektrodeplaceringerne vil blive genbekræftet. RNS-systemet vil derefter blive eksplanteret. En intraoperativ MR med og uden kontrast vil blive opnået på dette tidspunkt for at revurdere tumorstatus (bemærk, at RNS-systemet udelukker MR'er på magneter over 1,5T og med en hovedspole), og et andet intraoperativt DES-kort vil blive opnået. To tilstedeværende neurokirurger vil diskutere resultaterne, og hvis det blev enige om at være sikkert at fortsætte, vil der blive udført en forlænget resektion med kontinuerlig motorisk overvågning. Når den udvidede resektion er afsluttet baseret på funktionelle begrænsninger og tumorplacering, vil stabil monitorering blive bekræftet, og en endelig intraoperativ MRI vil blive opnået. Såret vil derefter blive lukket på standardmåden og reparere kraniedefekten fra enheden med en titanium-netplade. Standard post-kraniotomi klinisk pleje vil blive fulgt.

Resultatmål, analyser og forventet resultat: Håndstyrken vil blive vurderet ved hjælp af den manuelle motorskala og dynamometerets greb og klemstyrke. Øvre ekstremitetsfunktion vil blive vurderet med Nine-Hole Peg Test (NHPT) og Duruoz Hand Index undersøgelse. Formelle vurderinger vil ske præoperativt, efter den første operation, før den anden operation, efter den anden operation og derefter ugentligt, indtil resultaterne vender tilbage til baseline (dvs. inden for den tidligere validerede minimale klinisk vigtige forskel [MCID]) eller efter 3 måneder. Omfang af resektion vil blive beregnet som: (præoperativ tumorvolumen - postoperativ tumorvolumen)/præoperativ tumorvolumen. Bestemmelse af mængder vil blive foretaget af en behandlende radiolog uden kendskab til klinisk udfald. Manuel segmentering vil blive udført for at måle tumorvolumener baseret på fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) aksiale skiver. Det forventede resultat er, at alle vurderinger af håndstyrke og funktion hos alle tre patienter vil vende tilbage til inden for MCID for deres respektive skalaer 3 måneder postoperativt med en radiografisk målbar stigning i EoR fra første til anden operation, og derved demonstrere den første sikre resektioner i tidligere uopereret hånd M1 muliggjort af ICS leveret gennem en fuldt implanteret enhed.