Uno studio che utilizza la stimolazione cerebrale e la terapia comportamentale per aumentare l'estensione della resezione nei gliomi di basso grado

Obiettivo specifico 1: indurre una rimappatura della funzione motoria primaria associando la stimolazione corticale che induce deficit con la fisioterapia mirata dopo una resezione iniziale massimale sicura, ma subtotale (cioè standard di cura).

Introduzione. L'obiettivo per questo scopo è dimostrare la capacità di indurre la rimappatura M1 della mano interessata dal glioma con un protocollo ICS-TBT utilizzando il sistema RNS (dispositivo di neurostimolazione reattiva) per consentire un EoR esteso (estensione della resezione) su un secondo intervento chirurgico prima del tumore è notevolmente cresciuto. L'ipotesi di lavoro è che il protocollo proposto mobiliti la funzione motoria abbastanza da consentire una resezione estesa durante un secondo intervento chirurgico senza una perdita permanente associata di funzione. Il mio approccio prevede l'impianto del sistema RNS in 3 pazienti con gliomi coinvolti in M1 dopo che sono stati sottoposti a resezione massimale sicura, ma subtotale (es. attuale SoC (standard di cura)). Verrà quindi avviato un protocollo ambulatoriale ICS-TBT (terapia comportamentale mirata alla stimolazione corticale inibitoria) basato sui principi precedentemente dimostrati con le nostre nuove tecniche proposte. La logica di questo obiettivo è fornire prove iniziali della capacità di questa tecnica di indurre plasticità in modo sicuro in questa posizione anatomica e popolazione di pazienti. Il risultato atteso sarà una dimostrazione della rimappatura della funzione M1 della mano e una corrispondente resezione estesa senza deficit neurologico permanente dopo un secondo intervento chirurgico.

Prove preliminari. È ben noto che la funzione inerente a determinati nodi corticali critici, ovvero la generazione del movimento e del linguaggio, può rimappare in nuove aree dopo anni di lenta invasione del tumore. Recentemente, tuttavia, tale plasticità è stata accelerata fornendo una stimolazione corticale che induce deficit (130 Hz) con griglie subdurali impiantate. Sebbene questo protocollo abbia generato una rimappatura che ha consentito un'ulteriore resezione in 5 pazienti, ha richiesto anche una degenza media di 33 giorni e una morbilità infettiva inaccettabile, rendendolo un protocollo non ampiamente applicabile. Il dispositivo NeuroPace RNS approvato dalla FDA è completamente impiantabile e può fornire una stimolazione simile in regime ambulatoriale. In borsa, l'investigatore è diventato ben addestrato nell'impianto di questo dispositivo e ha scritto una revisione di 57 casi consecutivi presso la loro istituzione senza una singola infezione segnalata, migrazione di piombo o emorragia. Una tecnica simile sarà applicata allo studio proposto.

Progetto di ricerca. Questo è uno studio proof-of-concept da eseguire su 3 pazienti in circa 3 anni.

Partecipanti: pazienti con evidenza radiografica di lesioni compatibili con gliomi di grado II dell'OMS (es. lesioni non migliorative) che coinvolgono la mano M1 saranno eleggibili per questo studio. I gliomi di grado IV dell'OMS (glioblastomi) non saranno presi in considerazione a causa della loro aspettativa di vita più breve4, e anche i gliomi di grado I dell'OMS non saranno inclusi perché hanno maggiori probabilità di ricevere un GTR (resezione totale lorda). Saranno presi di mira i pazienti con tumori che invadono o confinano con le cortecce motorie primarie alla risonanza magnetica strutturale e funzionale in modo tale che si prevede che GTR sia improbabile durante la resezione iniziale in quanto SoC. Al di fuori della gravidanza attiva, né il sesso né il genere saranno considerati inclusivi né esclusivi in ​​quanto non si prevede che influenzino l'esito e a causa del piccolo studio N.

Chirurgia iniziale: i soggetti saranno sottoposti a craniotomia da svegli per la massima resezione tumorale sicura con mappatura motoria DES (simulazione elettrica diretta) e monitoraggio motorio continuo coerente con SoC e l'anatomia della loro lesione. Al termine della resezione, verrà ottenuta una mappa DES finale e verrà eseguita una risonanza magnetica intraoperatoria. Se è stato raggiunto un GTR, vi è evidenza di tumore diffuso oltre la mappa funzionale intraoperatoria, o il DES finale ha suggerito una nuova lesione alle vie motorie, il caso sarà concluso, coerente con SoC, e il paziente uscirà dallo studio. Altrimenti, se vi è evidenza di tumore residuo che non può essere resecato a causa dell'invasione della mano-M1 ma che è abbastanza piccolo da essere coperto da due strisce a quattro elettrodi, queste strisce saranno posizionate sulla corteccia funzionale di interesse e fissate al dura. La posizione dei contatti verrà registrata nel software di navigazione (Medtronic Stealth o Brainlab). La dura verrà quindi chiusa il più a tenuta stagna possibile e il sistema RNS verrà incorporato nella craniotomia alla chiusura. Prima della chiusura, quattro viti ossee verranno posizionate e registrate nel sistema di navigazione intraoperatorio come fiducial interni da recuperare per procedure future. Nonostante la nuova indicazione proposta, la tecnica chirurgica utilizzata per impiantare il dispositivo è simile a quella dei casi di epilessia con resezione subtotale combinata. Pertanto, il profilo di rischio correlato al dispositivo dovrebbe essere simile.

Protocollo ICS-TBT: quando il paziente è clinicamente pronto per la dimissione, prima di lasciare l'ospedale e rimuovere eventuali linee endovenose, il paziente verrà sottoposto a un altro esame neurologico completo e misurazione della forza di presa e presa su un dinamometro. Una mappa di stimolazione corticale extra-operatoria (ECSM) verrà eseguita attraverso gli elettrodi impiantati utilizzando parametri simili alla mappatura intraoperatoria.

Dopo aver ottenuto l'ECSM, inizierà l'ICS. I parametri di stimolazione iniziale saranno scelti per approssimare i parametri precedentemente pubblicati di 130 Hz e 1 ms di ampiezza dell'impulso, e saranno adattati all'effetto clinico (cioè una diminuzione misurabile della forza sulla scala motoria manuale e/o sul dinamometro). L'intensità di stimolazione a ciascun contatto (o coppia) di elettrodi verrà aumentata di circa 0,5 V in incrementi ogni 3 minuti fino a quando non viene scoperta la soglia per l'induzione della debolezza. La forza della presa e del pizzicotto sarà rimisurata e la stimolazione sarà impostata su questa soglia in modo che il paziente possa recuperare la corrispondente funzione interrotta attraverso la pratica giornaliera intensiva del TBT. Se questa soglia viene impostata senza incidenti, l'ICS rimarrà attivo e il paziente potrà essere dimesso dopo 1 ora di osservazione. Ulteriori sessioni possono essere condotte in regime ambulatoriale. Se la stimolazione induce un attacco, la stimolazione verrà sospesa e il paziente verrà trattato come clinicamente necessario. Se si verifica una crisi che richiede un intervento medico, la stimolazione viene messa in pausa e può essere ripristinata il giorno successivo con impostazioni inferiori fino ad altre tre volte. Se viene stabilito che la stimolazione non può essere tollerata senza l'induzione delle crisi, non verranno effettuati ulteriori tentativi di ICS per quel paziente.

Una volta indotto un lieve deficit, verrà stabilito un regime TBT di movimenti incentrato sulla riabilitazione dell'area interessata. Le sessioni supervisionate saranno condotte 5 giorni a settimana per 1 ora per sessione e i pazienti saranno incoraggiati a continuare la pratica senza supervisione (formazione auto-applicata) a casa. Tali sessioni continueranno fino a quando un aumento di 1,0 V rispetto alla sessione precedente non induce più alcun deficit misurabile, a quel punto il paziente verrà sottoposto a un altro ECSM e potrà essere considerato un candidato per un secondo intervento chirurgico. I pazienti precedenti hanno ricevuto la stimolazione per una media di 16 giorni come ricoverati; in questo caso è prevista una tempistica simile, con la possibilità di estenderla fino a 2 mesi se si riscontrano disavanzi continui. Se non si notano cambiamenti di miglioramento a 2 mesi, al paziente verrà offerto un secondo intervento chirurgico in quel momento per ripetere il test della mappa DES ed espiantare il dispositivo.

Poiché il sistema RNS è progettato per erogare la stimolazione in risposta a un algoritmo di rilevamento (al contrario della stimolazione continua), il dispositivo verrà impostato sulla durata di stimolazione più lunga di 10 secondi e sulla soglia di attivazione più bassa possibile. Ciò attiverà essenzialmente una terapia di stimolazione reattiva costantemente con un tempo di inattività di circa 100-300 ms tra le stimolazioni (ad es. 97-99% di stimolazione continua). Si prevede che ciò sia sostanzialmente equivalente al 100% di stimolazione continua. Si prevede che la durata della batteria sia sufficiente per il periodo di prova proposto, con la possibilità di sostituire la batteria in caso di requisiti di stimolazione più lunghi del previsto con evidenza di progressi.

Secondo intervento chirurgico: dopo aver aperto la ferita precedente, i fiducial della vite ossea verranno registrati nuovamente nel sistema di neuro-navigazione e le posizioni degli elettrocateteri verranno riconfermate. Il sistema RNS verrà quindi espiantato. A questo punto verrà eseguita una risonanza magnetica intraoperatoria con e senza mezzo di contrasto per rivalutare lo stato del tumore (si noti che il sistema RNS preclude le risonanze magnetiche su magneti superiori a 1,5 T e con una bobina per la testa) e verrà ottenuta un'altra mappa DES intraoperatoria. Due neurochirurghi partecipanti discuteranno i risultati e, se si concorda di procedere in sicurezza, verrà eseguita una resezione estesa con monitoraggio motorio continuo. Una volta completata la resezione estesa in base ai vincoli funzionali e alla posizione del tumore, verrà confermato il monitoraggio stabile e verrà ottenuta una risonanza magnetica intraoperatoria finale. La ferita verrà quindi chiusa nel modo standard, riparando il difetto del cranio dal dispositivo con una placca in rete di titanio. Verranno seguite le cure cliniche post-craniotomia standard.

Misure di risultato, analisi e risultato atteso: la forza della mano sarà valutata dalla scala motoria manuale e dalla presa del dinamometro e dalla forza di presa. La funzione degli arti superiori sarà valutata con il Nine-Hole Peg Test (NHPT) e il sondaggio Duruoz Hand Index. Le valutazioni formali avverranno prima dell'intervento, dopo il primo intervento chirurgico, prima del secondo intervento chirurgico, dopo il secondo intervento chirurgico e poi settimanalmente fino a quando i risultati non torneranno al basale (es. entro la differenza minima clinicamente importante [MCID] precedentemente convalidata) o a 3 mesi. L'estensione della resezione sarà calcolata come: (volume tumorale preoperatorio - volume tumorale postoperatorio)/volume tumorale preoperatorio. La determinazione dei volumi sarà effettuata da un radiologo curante senza conoscenza dell'esito clinico. La segmentazione manuale sarà eseguita per misurare i volumi del tumore sulla base di fette assiali FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). Il risultato atteso è che tutte le valutazioni della forza e della funzione della mano in tutti e tre i pazienti torneranno all'interno dell'MCID per le rispettive scale entro 3 mesi dopo l'intervento con un aumento radiograficamente misurabile dell'EdR dal primo al secondo intervento chirurgico, dimostrando così il primo intervento sicuro resezioni nella mano M1 precedentemente non resecabile abilitate da ICS erogate attraverso un dispositivo completamente impiantato.