Studie využívající stimulaci mozku a behaviorální terapii ke zvýšení rozsahu resekce u gliomů nízkého stupně

Specifický cíl 1: Vyvolat přemapování primární motorické funkce spárováním kortikální stimulace vyvolávající deficit s cílenou fyzioterapií po úvodní maximálně bezpečné, ale mezisoučetné resekci (tj. standardní péči).

Úvod. Cílem tohoto cíle je prokázat schopnost vyvolat přemapování M1 ruky s gliomem pomocí protokolu ICS-TBT pomocí systému RNS (responzivní neurostimulační zařízení), aby se umožnila rozšířená EoR (rozsah resekce) po druhém chirurgickém zákroku před nádorem výrazně vzrostl. Pracovní hypotéza je, že navrhovaný protokol dostatečně zmobilizuje motorické funkce, aby umožnil rozšířenou resekci během druhého chirurgického zákroku bez související trvalé ztráty funkce. Můj přístup zahrnuje implantaci systému RNS u 3 pacientů s gliomy s M1 poté, co podstoupí maximálně bezpečnou, ale mezisoučtovou resekci (tj. aktuální SoC (standardní péče)). Poté bude zahájen ambulantní protokol ICS-TBT (inhibiční kortikální stimulace-cílená behaviorální terapie) na základě dříve demonstrovaných principů s našimi nově navrženými technikami. Důvodem tohoto cíle je poskytnout prvotní důkaz o schopnosti této techniky bezpečně vyvolat plasticitu v této anatomické lokalitě a populaci pacientů. Očekávaným výsledkem bude demonstrace přemapování funkce M1 ruky a odpovídající rozšířená resekce bez trvalého neurologického deficitu při druhém chirurgickém výkonu.

Předběžné důkazy. Je dobře známo, že funkce vlastní určitým kritickým kortikálním uzlům, tj. generování pohybu a řeči, se může po letech pomalé invaze nádoru přemapovat do nových oblastí. Nedávno však byla taková plasticita urychlena poskytnutím kortikální stimulace indukující deficit (130 Hz) s implantovanými subdurálními mřížkami. I když tento protokol generoval přemapování, které umožnilo další resekci u 5 pacientů, vyžadoval také průměrnou dobu hospitalizace 33 dní a nepřijatelnou infekční morbiditu, takže protokol není široce aplikovatelný. Zařízení NeuroPace RNS schválené FDA je plně implantovatelné a může poskytovat podobnou stimulaci ambulantním pacientům. Ve spolupráci se vyšetřovatel dobře proškolil v implantaci tohoto zařízení a ve své instituci napsal přehled 57 po sobě jdoucích případů bez jediné hlášené infekce, migrace elektrody nebo krvácení. Podobná technika bude aplikována na navrhovanou studii.

Design výzkumu. Toto je studie proof-of-concept, která má být provedena na 3 pacientech po dobu přibližně 3 let.

Účastníci: Pacienti s rentgenovým průkazem lézí v souladu s gliomy II. stupně WHO (tj. nezvětšující se léze) zahrnující ruku M1 budou vhodné pro tuto studii. Gliomy IV. stupně (glioblastomy) podle WHO nebudou brány v úvahu kvůli jejich kratší očekávané délce života4 a gliomy I. stupně podle WHO nebudou zahrnuty, protože je u nich pravděpodobnější GTR (hrubá totální resekce). Pacienti s nádory pronikajícími nebo sousedícími s primární motorickou kůrou na strukturálních a funkčních MRI tak, že se předpokládá, že GTR bude nepravděpodobná během počáteční resekce, protože se zaměří na SoC. Mimo aktivní těhotenství nebude pohlaví ani pohlaví považováno za inkluzivní ani vylučující, protože se neočekává, že by to ovlivnilo výsledek a vzhledem k malé studii N.

Počáteční chirurgický zákrok: Subjekty podstoupí kraniotomii v bdělém stavu pro maximálně bezpečnou resekci nádoru s DES (přímá elektrická simulace) motorickým mapováním a kontinuálním monitorováním motoru v souladu se SoC a anatomií jejich léze. Po dokončení resekce bude získána konečná mapa DES a bude provedena intraoperační MRI. Pokud bylo dosaženo GTR, existují důkazy o rozšíření tumoru mimo intraoperační funkční mapu nebo konečné DES navrhlo nové poškození motorických drah, případ bude uzavřen v souladu se SoC a pacient opustí studii. V opačném případě, pokud existuje důkaz o reziduálním nádoru, který nelze resekovat kvůli invazi do ruky-M1, ale který je dostatečně malý na to, aby byl pokryt dvěma čtyřelektrodovými proužky, budou tyto proužky umístěny na funkční kortex zájmu a připevněny k dura. Umístění svodů bude zaregistrováno do navigačního softwaru (buď Medtronic Stealth nebo Brainlab). Tvrdá plena pak bude uzavřena co nejtěsněji a systém RNS bude při uzavření začleněn do kraniotomie. Před uzavřením se umístí čtyři kostní šrouby a zaregistrují se do intraoperačního navigačního systému jako interní referenční značky, které budou získány pro budoucí postupy. I přes nově navrženou indikaci je operační technika použitá k implantaci přístroje podobná jako u kombinované subtotální resekční epilepsie. Proto se očekává, že rizikový profil související se zařízením bude podobný.

Protokol ICS-TBT: Když je pacient klinicky připraven k propuštění, před opuštěním nemocnice a odstraněním všech nitrožilních hadiček podstoupí pacient další kompletní neurologické vyšetření a měření síly stisku a sevření na dynamometru. Přes implantované elektrody bude provedena extraoperační mapa kortikální stimulace (ECSM) s použitím parametrů podobných intraoperačnímu mapování.

Po získání ECSM se spustí ICS. Parametry počáteční stimulace budou zvoleny tak, aby se co nejvíce blížily dříve publikovaným parametrům šířky pulsu 130 Hz a 1 ms, a budou upraveny na klinický efekt (tj. měřitelný pokles síly na manuální motorické stupnici a/nebo dynamometru). Intenzita stimulace na každém kontaktu elektrod (nebo páru) se bude zvyšovat přibližně o 0,5 V každé 3 minuty, dokud není objeven práh pro vyvolání slabosti. Síla úchopu a sevření bude znovu změřena a stimulace bude nastavena na tuto prahovou hodnotu, aby pacient mohl obnovit odpovídající narušenou funkci každodenním intenzivním cvičením TBT. Pokud je tento práh nastaven bez incidentu, IKS zůstane zapnutý a pacient může být propuštěn po 1 hodině pozorování. Další sezení mohou být vedena ambulantně. Pokud stimulace vyvolá záchvat, bude stimulace pozastavena a pacient bude léčen podle klinické potřeby. Pokud dojde k záchvatu, který vyžaduje lékařskou intervenci, bude stimulace pozastavena a může být znovu zapnuta následující den s nižším nastavením až třikrát. Pokud se zjistí, že stimulaci nelze tolerovat bez vyvolání záchvatu, nebudou u tohoto pacienta provedeny žádné další pokusy o IKS.

Po navození mírného deficitu bude zaveden režim TBT pohybů zaměřený na rehabilitaci postižené oblasti. Kontrolovaná sezení budou probíhat 5 dní v týdnu po 1 hodině na sezení a pacienti budou vyzváni, aby pokračovali v nekontrolované praxi (trénink pro vlastní potřebu) doma. Taková sezení budou pokračovat, dokud zvýšení o 1,0 V z předchozího sezení již nevyvolává žádný měřitelný deficit, v tomto okamžiku pacient podstoupí další ECSM a může být považován za kandidáta na druhou operaci. Předchozí pacienti dostávali stimulaci v průměru 16 dní jako hospitalizovaní pacienti; zde se předpokládá podobný časový plán s možností prodloužení až na 2 měsíce, pokud budou pozorovat pokračující deficity. Pokud po 2 měsících nedojde ke změně zlepšení, bude pacientovi v té době nabídnuta druhá operace k opětovnému otestování mapy DES a explantaci zařízení.

Protože je systém RNS navržen tak, aby poskytoval stimulaci v reakci na detekční algoritmus (na rozdíl od kontinuální stimulace), zařízení bude nastaveno na nejdelší dobu trvání stimulace 10 sekund a nejnižší možnou prahovou hodnotu pro spuštění. To v podstatě neustále spustí citlivou stimulační terapii s prostojem asi 100-300 ms mezi stimulacemi (tj. 97-99% nepřetržitá stimulace). Předpokládá se, že to bude v podstatě ekvivalentní 100% nepřetržité stimulaci. Očekává se, že životnost baterie bude dostatečná pro navrhovanou zkušební dobu s možností výměny baterie v případě delších než očekávaných požadavků na stimulaci s důkazem pokroku.

Druhá operace: Po otevření předchozí rány budou referenční značky kostních šroubů znovu zaregistrovány do neuronavigačního systému a umístění elektrod bude znovu potvrzeno. Systém RNS bude poté explantován. V tomto okamžiku bude provedeno intraoperační MRI s kontrastem a bez kontrastu, aby se znovu posoudil stav nádoru (všimněte si, že systém RNS vylučuje MRI na magnetech nad 1,5 T a s hlavovou cívkou) a bude získána další intraoperační mapa DES. Dva ošetřující neurochirurgové budou diskutovat o výsledcích, a pokud bude souhlasit s bezpečným postupem, bude provedena rozšířená resekce s nepřetržitým monitorováním motoriky. Jakmile je rozšířená resekce dokončena na základě funkčních omezení a lokalizace tumoru, bude potvrzeno stabilní monitorování a bude získána konečná intraoperační MRI. Rána se poté uzavře standardním způsobem a opraví defekt lebky ze zařízení pomocí titanové síťoviny. Bude následovat standardní postkraniotomická klinická péče.

Výsledky měření, analýzy a očekávaný výsledek: Síla ruky bude hodnocena manuální motorickou stupnicí a silou úchopu dynamometru a silou sevření. Funkce horních končetin bude hodnocena pomocí testu devítijamkového kolíku (NHPT) a průzkumu Duruoz Hand Index. Formální hodnocení bude probíhat před operací, po první operaci, před druhou operací, po druhé operaci a poté jednou týdně, dokud se výsledky nevrátí na výchozí hodnotu (tj. v rámci dříve ověřeného minimálního klinicky významného rozdílu [MCID]) nebo po 3 měsících. Rozsah resekce bude vypočítán jako: (předoperační objem nádoru - pooperační objem nádoru)/předoperační objem nádoru. Stanovení objemů provede ošetřující radiolog bez znalosti klinického výsledku. Pro měření objemů nádoru bude provedena manuální segmentace na základě axiálních řezů FLAIR (fluid-atenuated inversion recovery). Očekávaným výsledkem je, že všechna hodnocení síly a funkce ruky u všech tří pacientů se vrátí do MCID pro jejich příslušné škály do 3 měsíců po operaci s rentgenologicky měřitelným zvýšením EoR od první do druhé operace, čímž se prokáže první bezpečná resekce do dříve neresekabilní ruky M1 umožněné IKS dodávaným prostřednictvím plně implantovaného zařízení.