En studie som bruker hjernestimulering og atferdsterapi for å øke omfanget av reseksjon ved lavgradige gliomer

Spesifikt mål 1: Å indusere en ny kartlegging av primærmotorisk funksjon ved å pare underskuddsinduserende kortikal stimulering med målrettet fysioterapi etter en innledende maksimal sikker, men subtotal, reseksjon (dvs. standardbehandling).

Introduksjon. Målet for dette målet er å demonstrere evnen til å indusere gliom-involvert hånd M1 remapping med en ICS-TBT-protokoll ved å bruke RNS-systemet (responsive neurostimulation device) for å muliggjøre en utvidet EoR (omfang av reseksjon) ved en andre operasjon før svulsten har vokst betydelig. Arbeidshypotesen er at den foreslåtte protokollen vil mobilisere motorisk funksjon nok til å tillate utvidet reseksjon under en andre operasjon uten tilhørende permanent funksjonstap. Min tilnærming innebærer å implantere RNS-systemet i 3 pasienter med M1-involverte gliomer etter at de har gjennomgått en maksimal sikker, men subtotal, reseksjon (dvs. gjeldende SoC (standard of care)). En poliklinisk ICS-TBT (inhibitory cortical stimulation-targeted behavioral therapy) protokoll vil deretter bli initiert basert på de tidligere demonstrerte prinsippene med våre nylig foreslåtte teknikker. Begrunnelsen for dette målet er å gi innledende bevis for evnen til denne teknikken til å trygt indusere plastisitet i denne anatomiske plasseringen og pasientpopulasjonen. Det forventede resultatet vil være en demonstrasjon av remapping av hånd M1-funksjon og en tilsvarende utvidet reseksjon uten permanent nevrologisk underskudd ved en andre operasjon.

Foreløpige bevis. Det er veletablert at funksjonen som er iboende til visse kritiske kortikale noder, dvs. bevegelse og talegenerering, kan omformes til nye områder etter år med langsom tumorinvasjon. Nylig ble imidlertid slik plastisitet akselerert ved å levere underskudd-induserende kortikal stimulering (130 Hz) med implanterte subdurale rutenett. Selv om denne protokollen genererte remapping som muliggjorde ytterligere reseksjon hos 5 pasienter, krevde den også et gjennomsnittlig døgnopphold på 33 dager og uakseptabel smittsom sykelighet, noe som gjorde den ikke til en allment anvendelig protokoll. Den FDA-godkjente NeuroPace RNS-enheten er fullt implanterbar og kan levere lignende stimulering hos polikliniske pasienter. I fellesskap ble etterforskeren godt trent i implantering av denne enheten, og skrev en gjennomgang av 57 påfølgende tilfeller ved deres institusjon uten en eneste rapportert infeksjon, blymigrasjon eller blødning. Lignende teknikk vil bli brukt på den foreslåtte studien.

Forskningsdesign. Dette er en proof-of-concept-studie som skal utføres på 3 pasienter over ca. 3 år.

Deltakere: Pasienter med radiografiske tegn på lesjoner i samsvar med WHO grad II gliomer (dvs. ikke-forsterkende lesjoner) som involverer hånd M1 vil være kvalifisert for denne studien. WHO grad IV gliomer (glioblastomer) vil ikke bli vurdert på grunn av deres kortere levealder4, og WHO grad I gliomer vil heller ikke inkluderes fordi de er mer sannsynlig å få en GTR (brutto total reseksjon). Pasienter med svulster som invaderer eller støter mot primære motoriske cortex på strukturelle og funksjonelle MR-er slik at GTR forventes å være usannsynlig under innledende reseksjon, da SoC vil bli målrettet. Utenom aktiv graviditet vil verken kjønn eller kjønn bli ansett som inkluderende eller ekskluderende, da det ikke forventes å påvirke resultatet og på grunn av den lille studien N.

Innledende kirurgi: Forsøkspersonene vil gjennomgå en våken kraniotomi for maksimal sikker tumorreseksjon med DES (direkte elektrisk simulering) motorkartlegging og kontinuerlig motorisk overvåking i samsvar med SoC og lesjonens anatomi. Etter endt reseksjon vil det bli innhentet et endelig DES-kart, og det vil bli tatt en intraoperativ MR. Hvis en GTR er oppnådd, det er bevis på svulst utbredt utover det intraoperative funksjonskartet, eller den endelige DES antydet ny skade på motorveier, vil saken bli avsluttet i samsvar med SoC, og pasienten vil forlate studien. Ellers, hvis det er tegn på gjenværende svulst som ikke kan reseksjoneres på grunn av invasjon av hånd-M1, men som er liten nok til å dekkes av to fire-elektrodestrips, vil disse stripsene plasseres på den funksjonelle cortex av interesse og festes til dura. Plasseringen av ledningene vil bli registrert i navigasjonsprogramvaren (enten Medtronic Stealth eller Brainlab). Duraen vil da lukkes så vanntett som mulig, og RNS-systemet vil bli innlemmet i kraniotomien ved lukking. Før lukking vil fire benskruer bli plassert og registrert i det intraoperative navigasjonssystemet som interne fiducialer som skal hentes ut for fremtidige prosedyrer. Til tross for den nylig foreslåtte indikasjonen, er den kirurgiske teknikken som brukes til å implantere enheten lik den i kombinert subtotal reseksjonsepilepsitilfeller. Derfor forventes den enhetsrelaterte risikoprofilen å være lik.

ICS-TBT-protokoll: Når pasienten er klinisk klar for utskrivning, før han forlater sykehuset og fjerner eventuelle intravenøse linjer, vil pasienten gjennomgå en ny fullstendig nevrologisk undersøkelse og måling av grep og klemstyrke på et dynamometer. Et ekstraoperativt kortikalt stimuleringskart (ECSM) vil bli utført gjennom de implanterte elektrodene ved bruk av parametere som ligner på intraoperativ kartlegging.

Etter at ECSM er oppnådd, vil ICS begynne. Innledende stimuleringsparametre vil bli valgt for å tilnærme tidligere publiserte parametere på 130 Hz og 1 ms pulsbredde, og de vil bli justert til klinisk effekt (dvs. en målbar reduksjon i styrke på den manuelle motorskalaen og/eller dynamometeret). Stimuleringsintensiteten ved hver elektrodekontakt (eller par) vil økes med ca. 0,5 V trinn hvert 3. minutt inntil terskelen for induksjon av svakhet oppdages. Grep og klemstyrke vil bli målt på nytt, og stimulering vil bli satt til denne terskelen slik at pasienten kan gjenopprette den tilsvarende forstyrrede funksjonen gjennom daglig intensiv TBT-praksis. Hvis denne terskelen settes uten hendelser, vil ICS forbli på og pasienten kan skrives ut etter 1 times observasjon. Ytterligere økter kan gjennomføres poliklinisk. Hvis stimulering induserer et anfall, vil stimuleringen settes på pause og pasienten behandles som klinisk nødvendig. Hvis det oppstår et anfall som krever medisinsk intervensjon, vil stimuleringen settes på pause og kan skrus tilbake neste dag med lavere innstillinger opptil tre ganger til. Hvis det fastslås at stimulering ikke kan tolereres uten anfallsinduksjon, vil det ikke gjøres ytterligere ICS-forsøk for den pasienten.

Når et mildt underskudd er indusert, vil et TBT-regime med bevegelser fokusert på rehabilitering av det berørte området bli etablert. Veilede økter vil bli gjennomført 5 dager per uke i 1 time per økt, og pasienter vil bli oppfordret til å fortsette uten veiledning (selvpåført trening) hjemme. Slike økter vil fortsette inntil en økning på 1,0 V fra forrige økt ikke lenger induserer noe målbart underskudd, på hvilket tidspunkt pasienten vil gjennomgå en ny ECSM og kan betraktes som en kandidat for en ny operasjon. Tidligere pasienter fikk stimulering i gjennomsnitt 16 dager som inneliggende pasienter; en tilsvarende tidslinje er forutsett her, med mulighet for å forlenge inntil 2 måneder dersom man ser fortsatt underskudd. Hvis ingen forbedringer endres etter 2 måneder, vil pasienten bli tilbudt en ny operasjon på det tidspunktet for å teste DES-kartet på nytt og eksplantere enheten.

Ettersom RNS-systemet er designet for å levere stimulering som svar på en deteksjonsalgoritme (i motsetning til kontinuerlig stimulering), vil enheten bli satt til sin lengste stimuleringsvarighet på 10 sekunder og lavest mulig terskel for utløsning. Dette vil i hovedsak utløse en responsiv stimuleringsterapi konstant med en nedetid på ca. 100-300ms mellom stimuleringer (dvs. 97-99 % kontinuerlig stimulering). Det forventes at dette i hovedsak skal tilsvare 100 % kontinuerlig stimulering. Batterilevetiden forventes å være tilstrekkelig for den foreslåtte prøveperioden, med mulighet for å bytte ut batteriet ved lengre enn forventet stimuleringskrav med bevis på fremgang.

Andre operasjon: Etter å ha åpnet det forrige såret, vil benskrue-fiducials bli registrert på nytt til nevro-navigasjonssystemet og elektrodeplasseringene vil bli bekreftet på nytt. RNS-systemet vil deretter bli eksplantert. En intraoperativ MR med og uten kontrast vil bli oppnådd på dette tidspunktet for å revurdere tumorstatus (merk at RNS-systemet utelukker MR på magneter over 1,5T og med en hodespole), og et annet intraoperativt DES-kart vil bli innhentet. To behandlende nevrokirurger vil diskutere resultatene, og hvis det ble enige om å være trygt å fortsette, vil en utvidet reseksjon bli utført med kontinuerlig motorisk overvåking. Når den utvidede reseksjonen er fullført basert på funksjonelle begrensninger og tumorlokalisering, vil stabil overvåking bli bekreftet, og en endelig intraoperativ MR vil bli oppnådd. Såret vil deretter bli lukket på standardmåten, og reparere hodeskalledefekten fra enheten med en titannettplate. Standard post-kraniotomi klinisk behandling vil bli fulgt.

Utfallsmål, analyser og forventet utfall: Håndstyrken vil bli vurdert av den manuelle motorskalaen og dynamometerets grep og klemstyrke. Overekstremitetsfunksjonen vil bli vurdert med Ni-hulls Peg Test (NHPT) og Duruoz Hand Index-undersøkelse. Formelle vurderinger vil skje preoperativt, etter den første operasjonen, før den andre operasjonen, etter den andre operasjonen og deretter ukentlig inntil resultatene er innenfor baseline (dvs. innenfor den tidligere validerte minimale klinisk viktige forskjellen [MCID]) eller etter 3 måneder. Omfang av reseksjon vil bli beregnet som: (preoperativt tumorvolum - postoperativt tumorvolum)/preoperativt tumorvolum. Fastsettelse av volum vil bli foretatt av behandlende radiolog uten kunnskap om klinisk utfall. Manuell segmentering vil bli utført for å måle tumorvolumer basert på fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) aksiale skiver. Det forventede resultatet er at alle vurderinger av håndstyrke og funksjon hos alle tre pasientene vil gå tilbake til MCID for deres respektive skalaer innen 3 måneder postoperativt med en radiografisk målbar økning i EoR fra første til andre operasjon, og dermed demonstrere den første sikre reseksjoner i tidligere ikke-opererbar hånd M1 aktivert av ICS levert gjennom en fullt implantert enhet.