Badanie wykorzystujące stymulację mózgu i terapię behawioralną w celu zwiększenia zakresu resekcji glejaków o niskim stopniu złośliwości

Cel szczegółowy 1: Zaindukować ponowne mapowanie podstawowych funkcji motorycznych poprzez połączenie stymulacji korowej wywołującej deficyt z ukierunkowaną fizjoterapią po początkowej, maksymalnej bezpiecznej, ale częściowej resekcji (tj. standardowej opieki).

Wstęp. Celem tego celu jest wykazanie zdolności do indukowania ponownego mapowania M1 ręki związanego z glejakiem za pomocą protokołu ICS-TBT przy użyciu systemu RNS (reagujące urządzenie do neurostymulacji), aby umożliwić rozszerzony EoR (zakres resekcji) po drugiej operacji przed guzem znacznie wzrosła. Hipotezą roboczą jest to, że proponowany protokół zmobilizuje funkcje motoryczne na tyle, aby umożliwić przedłużoną resekcję podczas drugiej operacji bez związanej z tym trwałej utraty funkcji. Moje podejście polega na wszczepieniu Systemu RNS 3 pacjentom z glejakami z zajęciem M1 po poddaniu ich maksymalnej bezpiecznej, ale częściowej resekcji (tj. aktualny SoC (standard opieki)). Ambulatoryjny protokół ICS-TBT (terapia behawioralna ukierunkowana na hamującą stymulację korową) zostanie następnie zainicjowany w oparciu o wcześniej zademonstrowane zasady z naszymi nowo zaproponowanymi technikami. Uzasadnieniem tego celu jest dostarczenie wstępnych dowodów na zdolność tej techniki do bezpiecznego indukowania plastyczności w tej anatomicznej lokalizacji i populacji pacjentów. Oczekiwanym rezultatem będzie zademonstrowanie ponownego mapowania funkcji M1 ręki i odpowiedniej rozszerzonej resekcji bez trwałego deficytu neurologicznego po drugiej operacji.

Wstępne dowody. Dobrze wiadomo, że funkcja związana z niektórymi krytycznymi węzłami korowymi, tj. generowanie ruchu i mowy, może zostać ponownie przypisana do nowych obszarów po latach powolnej inwazji guza. Ostatnio jednak taką plastyczność przyspieszono, dostarczając wywołującą deficyt stymulację korową (130 Hz) za pomocą wszczepionych siatek podtwardówkowych. Chociaż ten protokół wygenerował ponowne mapowanie, które umożliwiło dalszą resekcję u 5 pacjentów, wymagał również średniego pobytu w szpitalu wynoszącego 33 dni i niedopuszczalnej zachorowalności zakaźnej, co czyni go protokołem nie mającym szerokiego zastosowania. Zatwierdzone przez FDA urządzenie NeuroPace RNS jest w pełni wszczepialne i może zapewnić podobną stymulację w warunkach ambulatoryjnych. W ramach stypendium badacz został dobrze przeszkolony w zakresie implantacji tego urządzenia i napisał przegląd 57 kolejnych przypadków w swojej instytucji bez ani jednej zgłoszonej infekcji, migracji elektrody lub krwotoku. Podobna technika zostanie zastosowana w proponowanym badaniu.

Projekt badawczy. Jest to badanie potwierdzające słuszność koncepcji, które należy przeprowadzić na 3 pacjentach przez około 3 lata.

Uczestnicy: Pacjenci z radiologicznie potwierdzonymi zmianami zgodnymi z glejakami stopnia II wg WHO (tj. niewzmacniające się zmiany chorobowe) dotyczące ręki M1 kwalifikują się do tego badania. Glejaki IV stopnia wg WHO (glejaki wielopostaciowe) nie będą brane pod uwagę ze względu na ich krótszą oczekiwaną długość życia4, a glejaki stopnia I wg WHO również nie będą uwzględniane, ponieważ istnieje większe prawdopodobieństwo otrzymania GTR (całkowitej resekcji brutto). Pacjenci z guzami naciekającymi lub stykającymi się z pierwotną korą ruchową na strukturalnych i czynnościowych MRI, tak że przewiduje się, że GTR będzie mało prawdopodobny podczas wstępnej resekcji, ponieważ celem będzie SoC. Poza aktywną ciążą ani płeć, ani płeć nie będą uważane za włączające ani wykluczające, ponieważ nie oczekuje się, że wpłynie to na wynik, a ze względu na małą liczbę badań N.

Wstępna operacja: pacjenci zostaną poddani kraniotomii w stanie czuwania w celu maksymalnie bezpiecznej resekcji guza z mapowaniem silnika DES (bezpośrednia symulacja elektryczna) i ciągłym monitorowaniem motoryki zgodnie z SoC i anatomią ich uszkodzenia. Po zakończeniu resekcji uzyskana zostanie ostateczna mapa DES i zostanie wykonany śródoperacyjny rezonans magnetyczny. Jeśli uzyskano GTR, istnieją dowody na rozprzestrzenienie się guza poza śródoperacyjną mapę czynnościową lub końcowy DES sugeruje nowe uszkodzenie dróg ruchowych, przypadek zostanie zakończony zgodnie z SoC, a pacjent zakończy badanie. W przeciwnym razie, jeśli istnieją dowody na resztkowy guz, którego nie można wyciąć z powodu inwazji ręki-M1, ale który jest wystarczająco mały, aby można go było pokryć dwoma czteroelektrodowymi paskami, paski te zostaną umieszczone na funkcjonalnej korze będącej przedmiotem zainteresowania i przymocowane do opona twarda Lokalizacja odprowadzeń zostanie zarejestrowana w oprogramowaniu nawigacyjnym (Medtronic Stealth lub Brainlab). Opona twarda zostanie następnie zamknięta tak wodoszczelnie, jak to możliwe, a system RNS zostanie włączony do kraniotomii po zamknięciu. Przed zamknięciem cztery śruby kostne zostaną umieszczone i zarejestrowane w systemie nawigacji śródoperacyjnej jako wewnętrzne punkty odniesienia, które zostaną odzyskane na potrzeby przyszłych procedur. Pomimo nowo zaproponowanego wskazania, technika chirurgiczna zastosowana do wszczepienia urządzenia jest podobna do tej stosowanej w przypadkach padaczki po resekcji częściowej złożonej. W związku z tym oczekuje się, że profil ryzyka związany z wyrobem będzie podobny.

Protokół ICS-TBT: Kiedy pacjent jest klinicznie gotowy do wypisu, przed opuszczeniem szpitala i usunięciem wkłuć dożylnych, pacjent zostanie poddany ponownemu pełnemu badaniu neurologicznemu oraz pomiarowi siły chwytu i szczypania na dynamometrze. Pozaoperacyjna mapa stymulacji korowej (ECSM) zostanie przeprowadzona za pomocą wszczepionych elektrod przy użyciu parametrów podobnych do mapowania śródoperacyjnego.

Po uzyskaniu ECSM rozpocznie się ICS. Początkowe parametry stymulacji zostaną dobrane tak, aby były zbliżone do wcześniej opublikowanych parametrów 130 Hz i szerokości impulsu 1 ms i zostaną dostosowane do efektu klinicznego (tj. mierzalnego spadku siły na manualnej skali motorycznej i/lub dynamometrze). Intensywność stymulacji na każdym styku elektrody (lub parze) będzie zwiększana o około 0,5 V co 3 minuty, aż do wykrycia progu indukcji osłabienia. Siła chwytu i szczypania zostanie ponownie zmierzona, a stymulacja zostanie ustawiona na tym progu, aby pacjent mógł odzyskać odpowiednią zakłóconą funkcję poprzez codzienną intensywną praktykę TBT. Jeśli ten próg zostanie ustawiony bez incydentów, ICS pozostanie włączony, a pacjenta można wypisać po 1 godzinie obserwacji. Dalsze sesje mogą być prowadzone w trybie ambulatoryjnym. Jeśli stymulacja wywoła napad drgawkowy, stymulacja zostanie wstrzymana, a pacjent będzie leczony, jeśli będzie to klinicznie konieczne. Jeśli wystąpi napad wymagający interwencji medycznej, stymulacja zostanie wstrzymana i może zostać przywrócona następnego dnia z niższymi ustawieniami jeszcze trzy razy. Jeśli zostanie stwierdzone, że stymulacja nie może być tolerowana bez indukcji napadów padaczkowych, u tego pacjenta nie zostaną podjęte dalsze próby podania ICS.

Po wywołaniu łagodnego deficytu zostanie ustalony schemat ruchów TBT ukierunkowany na rehabilitację dotkniętego obszaru. Sesje nadzorowane będą prowadzone 5 dni w tygodniu przez 1 godzinę na sesję, a pacjenci będą zachęcani do kontynuowania praktyki bez nadzoru (samodzielny trening) w domu. Sesje takie będą kontynuowane, dopóki wzrost napięcia o 1,0 V w porównaniu z poprzednią sesją nie będzie już powodował żadnego mierzalnego deficytu, w którym to momencie pacjent zostanie poddany kolejnej ECSM i może zostać uznany za kandydata do drugiej operacji. Wcześniejsi pacjenci otrzymywali stymulację średnio przez 16 dni jako pacjenci hospitalizowani; tutaj przewidywany jest podobny harmonogram, z możliwością przedłużenia do 2 miesięcy, jeśli widoczne będą dalsze deficyty. Jeśli po 2 miesiącach nie nastąpi żadna poprawa, pacjentowi zostanie zaproponowana druga operacja w tym czasie w celu ponownego przetestowania mapy DES i eksplantacji urządzenia.

Ponieważ system RNS jest zaprojektowany do dostarczania stymulacji w odpowiedzi na algorytm wykrywania (w przeciwieństwie do ciągłej stymulacji), urządzenie zostanie ustawione na najdłuższy czas trwania stymulacji wynoszący 10 sekund i najniższy możliwy próg wyzwalania. Zasadniczo spowoduje to ciągłe uruchamianie reagującej terapii stymulacyjnej z przestojem około 100-300 ms między stymulacjami (tj. 97-99% ciągłej stymulacji). Przewiduje się, że będzie to zasadniczo równoważne 100% ciągłej stymulacji. Oczekuje się, że żywotność baterii będzie wystarczająca na proponowany okres próbny, z możliwością wymiany baterii w przypadku dłuższych niż oczekiwano wymagań dotyczących stymulacji z widocznymi postępami.

Druga operacja: Po otwarciu poprzedniej rany wkręty kostne zostaną ponownie zarejestrowane w systemie neuronawigacyjnym, a lokalizacja elektrod zostanie ponownie potwierdzona. Następnie system RNS zostanie eksplantowany. W tym momencie zostanie wykonane śródoperacyjne MRI z kontrastem i bez w celu ponownej oceny stanu guza (należy pamiętać, że system RNS wyklucza MRI na magnesach powyżej 1,5 T i z cewką na głowę), a także uzyskana zostanie kolejna śródoperacyjna mapa DES. Dwóch uczestniczących neurochirurgów omówi wyniki, a jeśli uznano, że kontynuacja będzie bezpieczna, zostanie przeprowadzona przedłużona resekcja z ciągłym monitorowaniem motorycznym. Po zakończeniu rozszerzonej resekcji w oparciu o ograniczenia funkcjonalne i lokalizację guza zostanie potwierdzone stabilne monitorowanie i uzyskany zostanie końcowy śródoperacyjny MRI. Rana zostanie następnie zamknięta w standardowy sposób, naprawiając ubytek czaszki z urządzenia za pomocą tytanowej płytki siatkowej. Przestrzegana będzie standardowa opieka kliniczna po kraniotomii.

Miary wyników, analizy i oczekiwane wyniki: Siła ręki zostanie oceniona za pomocą ręcznej skali motorycznej oraz siły chwytu i szczypania dynamometru. Funkcja kończyny górnej zostanie oceniona za pomocą testu z dziewięcioma dołkami (NHPT) i ankiety Duruoz Hand Index. Formalne oceny będą przeprowadzane przed operacją, po pierwszej operacji, przed drugą operacją, po drugiej operacji, a następnie co tydzień, aż wyniki powrócą do wartości wyjściowych (tj. w ramach wcześniej zatwierdzonej minimalnej klinicznie istotnej różnicy [MCID]) lub po 3 miesiącach. Zakres resekcji zostanie obliczony jako: (objętość guza przed operacją - objętość guza po operacji)/objętość guza przed operacją. Określenie objętości zostanie wykonane przez prowadzącego radiologa bez znajomości wyniku klinicznego. Segmentacja ręczna zostanie przeprowadzona w celu zmierzenia objętości guza w oparciu o przekroje osiowe z odzyskiem inwersji osłabionej płynem (FLAIR). Oczekiwanym rezultatem jest to, że wszystkie oceny siły i funkcji ręki u wszystkich trzech pacjentów powrócą do zakresu MCID dla ich odpowiednich skal do 3 miesięcy po operacji z mierzalnym radiograficznie wzrostem EoR od pierwszej do drugiej operacji, co zademonstruje pierwszy bezpieczny resekcja ręki M1, która wcześniej nie podlegała resekcji, możliwa dzięki ICS dostarczonemu przez w pełni wszczepione urządzenie.