安罗替尼联合信迪利单抗治疗晚期食管鳞癌的研究

纳入标准：

• 经病理（组织学或细胞学）确诊为食管鳞状细胞癌（不包括混合型腺鳞癌）
• 接受一线全身化疗（可能包括紫杉烷类、铂类和氟尿嘧啶）进展的患者。 对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗（化疗或放化疗），治疗期间或停止治疗后6个月内出现疾病进展，视为一线治疗失败。（注： 包括在单独放疗后再次进展的具有晚期或复发性非靶病变的患者。 局部病灶（非靶病灶）姑息治疗持续2周以上。）
• 至少有1个RECIST v1.1可测量/可评价病灶（食管等腔内器官不能作为可测量病灶）。 且可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区的病灶，若确认进展，且符合RECIST 1.1标准，也可作为靶病灶）。
• 18~80岁，男女均可。
• 能提供组织标本进行病理复查的患者。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
• 预期寿命≥12周。

• 主要器官功能正常，即符合以下标准：

  (1)血常规检查：

  1. HB≥90g/L；
  2. 主动降噪≥1.5×109/L；

  3. PLT≥80×109/L。 (2)生化检查：

     1. TBIL≤1.5ULN
     2. ALT 和 AST ≤ 2.5ULN
     3. 血浆 Cr ≤ 1.5ULN 或肌酐清除率 (CCr) ≥ 60ml/min
     4. 左心室射血分数（LVEF）≥正常低限（50%）
• 育龄妇女应同意在整个治疗期间和研究停止后至少 6 个月内使用和使用适当的避孕方法（如宫内节育器、避孕药具和避孕套）；治疗前血清或尿液妊娠试验结果应为阴性入组；男性参与者应同意在整个治疗期间和研究停止后至少 6 个月内使用和利用适当的避孕方法。
• 患者应自愿参加研究并签署知情同意书。

排除标准：

• 除已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤[ta（非浸润性肿瘤）、tis（原位癌）和T1（肿瘤浸润基底膜）]和3个月内迅速发展者。
• 首次用药前6个月内有穿孔和/或瘘管病史的患者。
• 因食管病变明显侵犯邻近脏器（主动脉或气管）而出血或穿孔的高危患者，或已形成瘘管的患者。

• 接受过以下任何一种治疗：

  1. 接受辛迪利单抗治疗或其他针对 PD-1/PD-L1 的免疫治疗的患者。
  2. 4周内参加过其他药物临床试验的患者。
  3. 进入另一项临床研究，除非它是观察性（非干预）临床研究或干预性临床研究。
  4. 在首次使用研究药物前≤4周内接受最后一剂抗癌治疗（包括放疗等）。
  5. 患者正在使用免疫抑制剂或全身性激素治疗以达到免疫抑制目的（强的松剂量>10 mg/天）并在入组前 2 周内继续使用，但使用皮质类固醇治疗局部食管炎症和预防过敏除外，恶心和呕吐。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇和使用治疗剂量大于 10 毫克/天的强的松进行皮质类固醇替代。
  6. 研究药物首次给药前4周内接种过抗肿瘤疫苗或接种过活疫苗的患者。
  7. 患者在首次使用研究药物前 4 周内接受过大手术或严重外伤。
• 免疫缺陷史，包括 HIV 检测阳性或其他获得性先天性免疫缺陷病，或器官移植史。
• 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤NCI CTC AE v5.01（脱发除外）或纳入/排除标准规定的水平。
• 对单克隆抗体和安罗替尼过敏
• 严重营养不良的患者。 如果患者正在接受营养液静脉输注或需要住院进行持续输液治疗，则排除。 在随机分组前，营养控制良好超过 28 天的患者可以入组。

• 患有任何严重和/或不受控制的疾病的患者包括：

  1. 降压药不能很好控制的高血压患者（收缩压≥150mmHg，舒张压≥100mmHg）。
  2. 伴有心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括QTc≥480ms）和≥2次充血性心力衰竭（NYHA分类）。
  3. 严重或不受控制的疾病或活动性感染（≥ NCI CTC AE V5.02 感染），研究人员认为这会增加与研究参与、给药相关的风险或影响受试者接受研究药物的能力。
  4. 肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析。
  5. 糖尿病患者血糖控制不佳（FBG>10mmol/L）。
  6. 尿常规示尿蛋白≥2+，证实24小时尿蛋白大于1.0g。
  7. 癫痫患者需要治疗。
• 入学前 4 周；任何 NCI CTC AE ≥ 3 级的出血部位，例如未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 3个月内发生过动静脉血栓事件的患者，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓和肺栓塞；
• 患者有任何活动性自身免疫性疾病（例如但不限于：间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲亢、甲减；白癜风患者；儿童期哮喘完全缓解，可无在用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗成人自身免疫性甲状腺功能减退症和用稳定剂量的胰岛素治疗 I 型糖尿病后的任何干预。
• 患者既往有间质性肺病（未经激素治疗的放射性肺炎除外）和非感染性肺炎病史。
• 病史或CT检查发现有活动性肺结核感染者，或入组前1年内有活动性肺结核感染史，或1年以上有活动性肺结核感染史但未接受正规治疗者；
• 活动性乙型肝炎（HBV-DNA≥104拷贝数/ml或2000IU/ml）或丙型肝炎（丙型肝炎抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法检测下限）的患者。
• 根据研究者的判断，存在其他可能导致受试者被迫终止研究的因素，如患有其他需要联合治疗的严重疾病（包括精神疾病）、严重的实验室异常、家庭或社会因素，可能影响受试者安全或实验数据收集的
• 已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
• 孕妇或哺乳期妇女。