Изучение анлотиниба плюс синтилимаба при лечении распространенного плоскоклеточного рака пищевода

Критерии включения:

• Патологически (гистологически или цитологически) подтвержденный диагноз плоскоклеточного рака пищевода (исключая аденосквамозный рак смешанного типа)
• Прогрессирование у пациентов, проходящих системную химиотерапию первой линии (которая может включать таксаны, платину и фторурацил). Для радикальной сопутствующей химиолучевой терапии, неоадъювантной/адъювантной терапии (химиотерапия или химиолучевая терапия), если прогрессирование заболевания происходит во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения лечения, это считается неудачей лечения первой линии. (Примечание: Включены пациенты с прогрессирующими или рецидивирующими нецелевыми поражениями, которые снова прогрессируют после лучевой терапии. Паллиативное лечение локальных поражений (нецелевых поражений) длилось более 2 недель.）
• По крайней мере, одно измеримое/оцениваемое поражение по RECIST v1.1 (полостной орган, такой как пищевод, не может использоваться в качестве измеримого поражения). И поддающиеся измерению поражения не должны подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражение, расположенное в области предыдущей лучевой терапии, если подтверждено его прогрессирование и оно соответствует стандарту RECIST 1.1, также может использоваться в качестве целевого поражения).
• 18~80 лет, как мужчины, так и женщины.
• Пациенты, которые могут предоставить гистологические образцы для патологического обзора.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• Основные органы функционируют нормально, то есть соблюдены следующие критерии:

  (1) Плановое исследование крови:

  1. НВ≥90г/л;
  2. АЧН ≥ 1,5×109/л;

  3. PLT ≥ 80×109/л. (2) Биохимическое исследование:

     1. ТБИЛ ≤ 1,5 ВГН
     2. АЛТ и АСТ ≤ 2,5 ВГН
     3. плазменный Cr ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин
     4. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%)
• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать и использовать адекватный метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные средства и презерватив) на протяжении всего лечения и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследования; результат теста на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным до зачисление；Участники-мужчины должны согласиться использовать и использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследования.
• Пациенты должны участвовать в исследовании добровольно и подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие или страдавшие другими злокачественными опухолями в течение 5 лет, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и поверхностной опухоли мочевого пузыря [ta (неинвазивная опухоль), tis (карцинома in situ) и T1 (карцинома in situ). опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)] и те, которые быстро развились в течение 3 мес.
• Пациенты с перфорацией и/или фистулой в анамнезе в течение 6 мес до первого приема лекарства.
• Пациенты с высоким риском кровотечения или перфорации вследствие явного прорастания в соседние органы (аорту или трахею) очагом поражения пищевода или пациенты, у которых образовались свищи.

• Получили любое из следующих видов лечения:

  1. Пациенты, получавшие терапию синдилимабом или другую иммунотерапию против PD-1/PD-L1.
  2. Пациенты, которые участвовали в клинических испытаниях других препаратов в течение четырех недель.
  3. Введите другое клиническое исследование, если только оно не является обсервационным (невмешательным) клиническим исследованием или интервенционным клиническим исследованием.
  4. Получите последнюю дозу противоопухолевого лечения (включая лучевую терапию и т. д.) в течение ≤ 4 недель до первого применения исследуемого препарата.
  5. Пациент использует иммунодепрессанты или системную гормональную терапию для целей иммуносупрессии (доза преднизолона >10 мг/сут) и продолжает принимать их в течение 2 недель до включения в исследование, за исключением применения кортикостероидов для местного воспаления пищевода и профилактики аллергии, тошнота и рвота. При отсутствии активных аутоиммунных заболеваний разрешены ингаляционные или местные кортикостероиды и замена кортикостероидов терапевтической дозой преднизолона более 10 мг/сут.
  6. Пациенты, вакцинированные противоопухолевой вакциной или вакцинированные живой вакциной в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
  7. Пациент перенес серьезную операцию или тяжелую травму в течение 4 недель до первого применения исследуемого препарата.
• Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный тест на ВИЧ или другие приобретенные врожденные иммунодефициты, или трансплантацию органов в анамнезе.
• Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии не вернулась к ≤ NCI CTC AE v5.01 (за исключением алопеции) или уровню, указанному в критериях включения/исключения.
• Аллергия на моноклональные антитела и анлотиниб
• Пациенты со значительным недоеданием. Если больной получает внутривенное вливание питательного раствора или нуждается в госпитализации для непрерывного инфузионного лечения, то исключение. До рандомизации могут быть включены пациенты с хорошим контролем питания в течение более 28 дней.

• К пациентам с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием относятся:

  1. Пациенты с артериальной гипертензией, которые не могут хорошо контролироваться антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.).
  2. При ишемии миокарда или инфаркте миокарда, аритмии (в т.ч. QTc ≥ 480 мс) и ≥ 2 застойной сердечной недостаточности (классификация NYHA).
  3. Серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция (≥ инфекция NCI CTC AE V5.02), которые, по мнению исследователей, повысят риск, связанный с участием в исследовании, доставкой лекарств или повлияют на способность субъектов получать исследуемый препарат.
  4. Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа.
  5. Плохой гликемический контроль у больных сахарным диабетом (ВСК > 10 ммоль/л).
  6. Обычная моча показала, что белок в моче был ≥ 2+, а содержание белка в суточной моче было подтверждено более чем 1,0 г.
  7. Больные эпилепсией нуждаются в лечении.
• за 4 недели до зачисления; любые участки кровотечения NCI CTC AE степени ≥3, такие как незажившие раны, язвы или переломы.
• Пациенты с событиями артериовенозного тромбоза в течение 3 месяцев, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
• У пациента есть какое-либо активное аутоиммунное заболевание (например, следующие, но не ограничиваясь ими: интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз; пациенты с витилиго; полная ремиссия астмы в детстве, может быть включена без любое вмешательство после взрослых, аутоиммунный гипотиреоз, лечение стабильной дозой заместительного гормона щитовидной железы и диабет I типа, лечение стабильной дозой инсулина.
• У пациента в анамнезе интерстициальное заболевание легких (кроме лучевой пневмонии без гормональной терапии) и неинфекционная пневмония.
• Пациенты с активной инфекцией туберкулеза легких, выявленной в анамнезе или при КТ-обследовании, или с инфекцией активного туберкулеза легких в анамнезе в течение года до включения в исследование, или с инфекцией активным туберкулезом легких в анамнезе более года назад, но без регулярного лечения;
• Пациенты с активным гепатитом В (HBV-ДНК ≥ 104 копий/мл или 2000 МЕ/мл) или гепатитом С (положительные антитела к гепатиту С, а РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения аналитического метода).
• По мнению исследователя, существуют и другие факторы, которые могут заставить субъекта прекратить исследование, такие как наличие других серьезных заболеваний (в том числе психических), требующих комбинированного лечения, серьезные отклонения лабораторных показателей, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор экспериментальных данных
• Известно, что существуют симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит.
• Беременные или кормящие женщины.