LM-061片在晚期肿瘤受试者中的初步疗效临床研究

纳入标准：

• 自愿参加临床研究，签署书面知情同意书，能够遵守临床访视和研究相关程序；
• 签署知情同意书时年龄为18岁至75岁（含）的男性或女性受试者；
• 研究人群；
• 经组织学或细胞学证实为晚期恶性肿瘤，且标准治疗失败，或无标准治疗，或目前不适合标准治疗的受试者剂量递增；
• 具有异常 c-Met 的晚期实体瘤的剂量扩展患者，包括 EGFR-TKI 耐药的非小细胞肺癌和肺肉瘤样腺癌，经组织学或细胞学诊断，标准治疗失败或没有标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗者；乳头状肾细胞癌；至少接受过一线标准治疗的转移性或局部晚期不可切除胃腺癌；
• ECOG评分0-1；
• C-MET异常被中心实验室定义为满足以下情况之一： MET扩增阳性：MET/CEP 7≥2或GCN≥5； MET 外显子 14 跳跃突变；
• 预计生存时间不少于3个月；
• 骨髓储备和器官功能必须满足以下要求（无需继续持续支持治疗）： 骨髓储备：中性粒细胞计数（NE#）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥90×109/L；血红蛋白 (HGB) > 9.0 g/dL（14 天内未输血或造血刺激因子治疗）；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）延长≤1.5×正常值上限（ULN），国际标准比值（INR）≤1.5；肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（如有肝转移，ALT或AST≤5×ULN）；肾功能：肌酐清除率≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式，见附录1）或血肌酐≤1.5×ULN；定性尿蛋白≤1+或定性尿蛋白≥2+，但24小时尿蛋白<1g；心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%；心电图基本正常，男、女校正QT间期（QTcF）分别≤450 ms和470 ms；
• 根据RECIST v1.1标准，剂量递增阶段至少有1个可评估的肿瘤病灶；剂量扩展阶段至少有1个可测量的肿瘤；
• 具有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和最后一次给药后至少3个月与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障方法或禁欲等）；育龄妇女（定义见附录2） 首次给药前7天内受试者的血清妊娠试验必须为阴性。

排除标准：

• 首剂IMP前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫检查点抑制剂治疗等抗肿瘤治疗，但下列情况除外：
• 受试者被诊断为急性早幼粒细胞白血病 (APL)、断点簇区域-abelson (BCR-ABL) 阳性白血病（即原始细胞危机中的慢性粒细胞白血病）、活动性中枢神经系统白血病或继发于其他肿瘤化疗的 AML ;
• 在首次服用 IMP 之前的 6 周内使用过亚硝基脲或丝裂霉素 C；
• 在首次服用 IMP 之前的 2 周内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）使用过口服氟尿嘧啶和小分子靶向药物；
• 在首次服用 IMP 之前的 4 周内接受过其他未上市的临床研究药物或治疗；
• 在首次给予 IMP 前 4 周内接受过主要器官手术（不包括活检）或接受过重大外伤或侵入性牙科手术（如拔牙、植牙），或在研究期间需要择期手术；
• 在首次服用 IMP 之前的 4 周内有严重的无法愈合的伤口/溃疡/骨折；
• 正在服用（或在首次服用 IMP 前至少 1 周不能停药）任何已知会强烈抑制或诱导 CYP3A4 的药物（详见附录 5）；
• 肿瘤组织病理类型为头颈部或肺鳞癌，或经研究者判断有出血倾向的其他肿瘤；
• 首次服用IMP前6个月内发生3级及以上出血事件或目前≥2级出血或研究者判断目前有高出血风险因素（如活动性消化性溃疡或食管静脉曲张）；
• 既往抗肿瘤治疗不良反应尚未恢复至CTCAE 5.0级评价≤1级（经研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级周围神经毒性等）；
• 有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明受试者的中枢神经系统转移或脑膜转移未得到控制，研究者判断不适合纳入；
• IMP首次给药前6个月内发生胃肠穿孔、腹瘘或腹腔内脓肿；或经研究者确定存在腔内脏器穿孔/瘘管形成的高危因素（如肿瘤浸润腔外壁层）；炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎；
• 不能口服给药，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的情况，如难以控制的吞咽困难、恶心呕吐、肠梗阻、胃出口梗阻等；
• 首次服用IMP前1周有活动性感染，目前需要全身抗感染治疗；
• HIV感染、活动性HBV感染（HBV DNA超过ULN）、活动性HCV感染（HCV RNA超过ULN）；
• 有严重心脑血管病史，包括但不限于： 严重心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ级房室传导阻滞等；需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件，或有静脉滤器的受试者；根据纽约心脏协会（NYHA）标准，III~IV级心功能不全的受试者；急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、中风或其他心脑血管疾病首次服用IMP前6个月内发生3级或以上事件；临床无法控制的高血压（标准降压治疗后血压不能控制在收缩压<140 mmHg和舒张压<90 mmHg）；任何增加的因素QTc 延长或心律失常的风险，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、使用已知或可能延长 QT 间期的任何伴随药物（详见附录 5）；
• 临床上无法控制的第三次间隙性积液经研究者判断不适合纳入研究；
• 已知的药物滥用史；
• 有精神障碍或依从性差的受试者；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• 不能耐受静脉采血；
• 已知对 LM-061 片剂或其任何辅料过敏；
• 经研究者判断有其他严重全身性疾病史，或其他原因不适合参加研究。