En klinisk undersøgelse foreløbig effektivitet af LM-061 tablet i forsøgspersoner med avancerede tumorer

Inklusionskriterier:

• Bliv frivillig til at deltage i kliniske undersøgelser, underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular og være i stand til at overholde kliniske besøg og undersøgelsesrelaterede procedurer;
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 til 75 år gamle (begge inklusive), når de underskriver det informerede samtykke;
• Undersøgelsespopulation;
• Dosiseskalering forsøgspersoner med fremskredne maligne tumorer bekræftet af histologi eller cytologi, og som har svigtet standardbehandling, eller har ingen standardbehandling eller ikke er egnet til standardbehandling på nuværende tidspunkt;
• Dosisudvidelsespatienter med fremskredne solide tumorer med unormal c-Met, herunder EGFR-TKI-resistent ikke-småcellet lungecancer og pulmonært sarcomatoid adenokarcinom, diagnosticeret histologisk eller cytologisk, som har svigtet standardbehandling, eller som ikke har standardbehandlingsregimer, eller som ikke er egnet til standardbehandling på dette stadium;papillært nyrecellecarcinom;metastatisk eller lokalt fremskredent inoperabelt gastrisk adenokarcinom med mindst førstelinjestandardbehandling;
• ECOG-score 0-1;
• C-MET abnormiteter defineres af centralt laboratorium som den situation, der opfylder en af ​​følgende: Unormal ekspression af c-Met immunhistokemi (IHC): stærk farvning (2+ eller derover) i mere end 50% af tumorceller; MET-amplifikationspositiv: MET/CEP 7 ≥2 eller GCN ≥5; MET exon14-springende mutation;
• Den estimerede overlevelsestid er ikke mindre end 3 måneder;
• Den funktionelle knoglemarvsreserve og organer skal opfylde følgende krav (uden løbende kontinuerlig understøttende behandling): Knoglemarvsreserve: Neutrofiltal (NE#) ≥ 1,5×109/L, blodpladetal (PLT) ≥90 ×109/L; hæmoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage); Koagulationsfunktion: aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) forlænger ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), og international standardforhold (INR) ≤ 1,5; Leverfunktion: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (hvis der er levermetastaser, ALT eller AST≤ 5×ULN); Nyrefunktion: Kreatinin-clearance-hastighed ≥50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel, se appendiks 1) eller serumkreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativt urinprotein ≤1+ eller kvalitativt urinprotein ≥2+, men 24-timers urinprotein <1g; Hjertefunktion: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; EKG er grundlæggende normalt, og korrigeret QT-interval (QTcF) ≤450 ms og 470 ms for henholdsvis mænd og kvinder;
• Ifølge RECIST v1.1-kriterierne skulle der være mindst ét ​​evaluerbart tumorfokus i dosiseskaleringsfasen; Mindst én målbar tumor var til stede under dosisudvidelsesfasen;
• Berettigede forsøgspersoner med fertilitet (mandlig og kvindelig) skal acceptere at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (hormonel eller barrieremetode eller abstinens osv.) med deres partnere under forsøgsperioden og mindst 3 måneder efter den sidste administration; kvinder i den fødedygtige alder (Se bilag 2 for definitioner) Forsøgspersonens serumgraviditetstest skal være negativ inden for 7 dage før første administration.

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immuncheckpoint-hæmmerbehandling og andre antitumorbehandlinger inden for 4 uger før første dosis af IMP, bortset fra følgende punkter:
• Forsøgspersoner blev diagnosticeret som akut promyelocytisk leukæmi (APL), breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL)-positiv leukæmi (dvs. kronisk myelogen leukæmi i blast krise), aktiv centralnervesystem leukæmi eller AML sekundært til tidligere kemoterapi for andre neoplasmer ;
• Har brugt nitrosourea eller Mitomycin C inden for 6 uger før første dosis IMP;
• Har brugt oralt fluorouracil og små molekyle-målrettede lægemidler inden for 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlerne før første dosis af IMP (alt efter hvad der er længst);
• Har modtaget andre umarkedsførte kliniske undersøgelseslægemidler eller behandlinger inden for 4 uger før første dosis IMP;
• Har gennemgået større organkirurgi (eksklusive biopsi) eller har haft betydelige traumer eller invasive tandprocedurer (såsom tandudtrækning, tandimplantat) inden for 4 uger før første dosis af IMP, eller krævet elektiv kirurgi i undersøgelsesperioden;
• Har alvorlige uhelbare sår/sår/knoglebrud inden for 4 uger før første dosis IMP;
• Tager (eller kan ikke stoppes mindst 1 uge før første dosis IMP) et lægemiddel, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4 kraftigt (se bilag 5 for detaljer);
• Den histopatologiske type af tumoren er hoved- og hals- eller lungepladecellecarcinom eller andre tumorer med blødningstendens som vurderet af investigator;
• Blødningshændelser af grad 3 eller derover forekom inden for 6 måneder før den første dosis af IMP eller aktuelt ≥grad 2 blødning eller faktorer vurderet af investigator til at have en høj risiko for blødning (såsom aktivt mavesår eller esophageal varicer) på nuværende tidspunkt;
• Bivirkningerne fra tidligere antitumorbehandlinger er endnu ikke nået til CTCAE 5.0-gradevaluering ≤1 (bortset fra toksicitet vurderet af investigator til ikke at have nogen sikkerhedsrisiko, såsom hårtab, grad 2 perifer neurotoksicitet osv.);
• Metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser med kliniske symptomer eller anden dokumentation for, at forsøgspersonens centralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er blevet kontrolleret, og investigator vurderer, at det er uegnet til inklusion;
• Gastrointestinal perforation, abdominal fistel eller intraabdominal absces forekom inden for 6 måneder før den første dosis af IMP; eller investigator har fastslået, at der er højrisikofaktorer for dannelsen af ​​hulrumsorganperforation/fistel (såsom tumorinfiltration i hulrummet Ydre lag af væggen); inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicitis;
• Kan ikke doseres oralt, eller der er tilstande, som er blevet vurderet af efterforskerne til at påvirke absorptionen af ​​mave-tarmkanalen alvorligt, såsom dysfagi, kvalme og opkastninger, der er svære at kontrollere, tarmobstruktion og maveudløbsobstruktion;
• Har aktiv infektion 1 uge før den første dosis IMP og har i øjeblikket behov for systemisk anti-infektionsbehandling;
• HIV-infektion, aktiv HBV-infektion (HBV-DNA overstiger ULN), aktiv HCV-infektion (HCV-RNA overstiger ULN);
• Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, grad Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulær blokering osv.; Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering, eller forsøgspersoner med venefiltre;I henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder, forsøgspersoner med grad III~IV hjerteinsufficiens; Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller anden kardiovaskulær og cerebrovaskulær hændelser af grad 3 eller derover forekom inden for 6 måneder før den første administration af IMP;Klinisk ukontrollerbar hypertension (blodtrykket kan ikke kontrolleres ved systolisk blodtryk <140 mmHg og diastolisk blodtryk <90 mmHg efter standard antihypertensiv behandling); risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, brug af samtidig medicin, som er kendt eller kan forlænge QT-intervallet (se bilag 5 for detaljer);
• Den tredje gap effusion, som ikke kan kontrolleres klinisk, er ikke egnet til inklusion i undersøgelsen vurderet af investigator;
• Kendt historie med stofmisbrug;
• Personer med psykiske lidelser eller dårlig compliance;
• Kvinder, der er gravide eller ammer;
• Kan ikke tolerere venøs blodprøvetagning;
• Kendt for at være allergisk over for LM-061 tabletter eller nogen af ​​dets hjælpestoffer;
• Har en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme vurderet af investigator, eller andre årsager er ikke egnede til at deltage i undersøgelsen.