Une étude clinique sur l'efficacité préliminaire du comprimé LM-061 chez des sujets atteints de tumeurs avancées

Critère d'intégration:

• Se porter volontaire pour participer à l'étude clinique, signer un formulaire de consentement éclairé écrit et être en mesure de se conformer aux visites cliniques et aux procédures liées à l'étude ;
• Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans (les deux inclus) lorsqu'ils signent le consentement éclairé ;
• Population étudiée ;
• Augmentation de la dose les sujets atteints de tumeurs malignes avancées confirmées par histologie ou cytologie, et qui ont échoué au traitement standard, ou n'ont pas de traitement standard, ou ne sont pas éligibles pour le traitement standard à l'heure actuelle ;
• Extension de dose patients atteints de tumeurs solides avancées avec c-Met anormal, y compris le cancer du poumon non à petites cellules résistant à l'EGFR-TKI et l'adénocarcinome sarcomatoïde pulmonaire, diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement, qui ont échoué au traitement standard ou qui n'ont pas de schémas thérapeutiques standard, ou qui ne se prêtent pas à un traitement standard à ce stade ; Carcinome rénal papillaire ; Adénocarcinome gastrique non résécable métastatique ou localement avancé avec au moins un traitement standard de première intention ;
• Score ECOG 0-1 ;
• Les anomalies C-MET sont définies par le laboratoire central comme la situation qui répond à l'un des critères suivants : Expression anormale de l'immunohistochimie c-Met (IHC) : forte coloration (2+ ou plus) dans plus de 50 % des cellules tumorales ; Amplification MET positive : MET/CEP 7 ≥2 ou GCN ≥5 ; Mutation de saut d'exon14 MET ;
• Le temps de survie estimé n'est pas inférieur à 3 mois;
• La fonction de la réserve de moelle osseuse et des organes doit répondre aux exigences suivantes (sans traitement de soutien continu en cours) : Réserve de moelle osseuse : nombre de neutrophiles (NE#) ≥ 1,5 × 109/L, nombre de plaquettes (PLT) ≥ 90 × 109/L ; hémoglobine (HGB) > 9,0 g/dL (pas de transfusion sanguine ni de traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours) ; Fonction de coagulation : le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) prolonge ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et le rapport standard international (INR) ≤ 1,5 ; Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastase hépatique, ALT ou AST ≤ 5 × LSN) ; Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault, voir l'annexe 1) ou créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; protéine urinaire qualitative ≤1+ ou protéine urinaire qualitative ≥2+, mais protéine urinaire de 24 heures <1g ; Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; L'ECG est fondamentalement normal et l'intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 450 ms et 470 ms pour l'homme et la femme, respectivement ;
• Selon les critères RECIST v1.1, il doit y avoir au moins un foyer tumoral évaluable dans la phase d'augmentation de la dose ; au moins une tumeur mesurable était présente pendant la phase d'augmentation de la dose ;
• Les sujets éligibles avec fertilité (homme et femme) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (méthode hormonale ou barrière ou abstinence, etc.) avec leurs partenaires pendant la période d'essai et au moins 3 mois après la dernière administration ; femmes en âge de procréer (voir l'annexe 2 pour les définitions) Le test de grossesse sérique du sujet doit être négatif dans les 7 jours précédant la première administration.

Critère d'exclusion:

• Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie, un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et d'autres traitements anti-tumoraux dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP, à l'exception des éléments suivants :
• Les sujets ont été diagnostiqués comme une leucémie promyélocytaire aiguë (APL), une leucémie positive à la région d'abelson (BCR-ABL) (c'est-à-dire une leucémie myéloïde chronique en crise blastique), une leucémie active du système nerveux central ou une LAM secondaire à une chimiothérapie antérieure pour d'autres néoplasmes ;
• Avoir utilisé de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Avoir utilisé du fluorouracile oral et des médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies des médicaments avant la première dose d'IMP (selon la plus longue);
• Avoir reçu d'autres médicaments ou traitements d'études cliniques non commercialisés dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• Avoir subi une chirurgie d'organe majeur (à l'exclusion de la biopsie) ou avoir subi un traumatisme important ou des procédures dentaires invasives (telles qu'une extraction dentaire, un implant dentaire) dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP, ou une intervention chirurgicale élective requise pendant la période d'étude ;
• Avoir de graves plaies/ulcères/fractures osseuses incurables dans les 4 semaines précédant la première dose d'IMP ;
• prennent (ou ne peuvent pas être arrêtés au moins 1 semaine avant la première dose d'IMP) tout médicament connu pour inhiber ou induire fortement le CYP3A4 (voir l'annexe 5 pour plus de détails);
• Le type histopathologique de la tumeur est un carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou du poumon, ou d'autres tumeurs à tendance hémorragique, à en juger par l'investigateur ;
• Des événements hémorragiques de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose d'IMP ou des saignements actuellement ≥ grade 2 ou des facteurs jugés par l'investigateur comme présentant un risque élevé de saignement (tels qu'un ulcère peptique actif ou des varices œsophagiennes) à l'heure actuelle ;
• Les effets indésirables des traitements anti-tumoraux antérieurs n'ont pas encore récupéré à une évaluation de grade CTCAE 5.0 ≤1 (à l'exception de la toxicité jugée par l'investigateur comme sans risque pour la sécurité, telle que la chute des cheveux, la neurotoxicité périphérique de grade 2, etc.);
• Métastase du système nerveux central ou métastase méningée avec symptômes cliniques, ou autre preuve que la métastase du système nerveux central ou la métastase méningée du sujet n'a pas été contrôlée, et l'investigateur juge qu'elle ne convient pas à l'inclusion ;
• Une perforation gastro-intestinale, une fistule abdominale ou un abcès intra-abdominal sont survenus dans les 6 mois précédant la première dose de l'IMP ; ou l'investigateur a déterminé qu'il existe des facteurs à haut risque de formation de perforation/fistule d'organe de la cavité (tels que l'infiltration tumorale dans la cavité Couche externe de la paroi) ; une maladie intestinale inflammatoire (y compris la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn), une diverticulite, une cholécystite, une angiocholite ou une appendicite symptomatique ;
• Incapable d'être dosé par voie orale, ou il existe des conditions qui ont été jugées par les enquêteurs comme affectant gravement l'absorption du tractus gastro-intestinal, telles que la dysphagie, les nausées et les vomissements difficiles à contrôler, l'obstruction intestinale et l'obstruction de la sortie gastrique ;
• Avoir une infection active 1 semaine avant la première dose d'IMP et avoir actuellement besoin d'un traitement anti-infectieux systémique ;
• Infection par le VIH, infection active par le VHB (l'ADN du VHB dépasse la LSN), infection active par le VHC (l'ARN du VHC dépasse la LSN) ;
• Avoir des antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter : des anomalies graves du rythme cardiaque ou de la conduction, telles qu'une arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de grade Ⅱ-Ⅲ, etc. ; Événements thromboemboliques nécessitant une anticoagulation thérapeutique ou sujets porteurs de filtres veineux ; Selon les normes de la New York Heart Association (NYHA), sujets atteints d'insuffisance cardiaque de grade III à IV ; Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autre maladie cardiovasculaire et cérébrovasculaire des événements de grade 3 ou plus sont survenus dans les 6 mois précédant la première administration d'IMP ; hypertension cliniquement incontrôlable (la pression artérielle ne peut pas être contrôlée à une pression artérielle systolique < 140 mmHg et une pression artérielle diastolique < 90 mmHg après un traitement antihypertenseur standard) ; tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie, comme l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long, l'utilisation de tout médicament concomitant connu ou susceptible d'allonger l'intervalle QT (voir l'annexe 5 pour plus de détails);
• L'épanchement du troisième trou qui ne peut pas être contrôlé cliniquement ne convient pas à l'inclusion dans l'étude jugée par l'investigateur ;
• Antécédents connus de toxicomanie ;
• Sujets souffrant de troubles mentaux ou d'une mauvaise observance ;
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ;
• Ne tolère pas le prélèvement de sang veineux ;
• Connu pour être allergique aux comprimés LM-061 ou à l'un de ses excipients ;
• A des antécédents d'autres maladies systémiques graves jugées par l'investigateur, ou d'autres raisons ne conviennent pas pour participer à l'étude.