Az LM-061 tabletta előzetes hatékonyságának klinikai vizsgálata előrehaladott daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Önkéntes részt venni a klinikai vizsgálatban, aláírni egy írásos beleegyező nyilatkozatot, és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a klinikai látogatásoknak és a vizsgálattal kapcsolatos eljárásoknak;
• 18 és 75 év közötti férfi vagy női alanyok (mindkettő), ha aláírják a beleegyező nyilatkozatot;
• Vizsgálati populáció;
• Dózisemelés azoknál az alanyoknál, akiknek szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott rosszindulatú daganata van, és a standard kezelés sikertelen volt, vagy nincs standard kezelésük, vagy jelenleg nem alkalmasak standard kezelésre;
• Dózis-hosszabbítású, előrehaladott szolid tumorban szenvedő, abnormális c-Met-ben szenvedő betegek, beleértve az EGFR-TKI-rezisztens nem-kissejtes tüdőrákot és a pulmonalis sarcomatoid adenocarcinomát, szövettani vagy citológiailag diagnosztizáltak, akiknél a standard terápia sikertelen volt, vagy akik nem részesülnek standard kezelési rendben, vagy akik ebben a stádiumban nem alkalmasak standard terápiára;Papilláris vesesejtes karcinóma;Metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem reszekálható gyomor adenokarcinóma, legalább első vonalbeli standard kezeléssel;
• ECOG pontszám 0-1;
• A központi laboratórium meghatározza a C-MET rendellenességeket, mint azt a helyzetet, amely megfelel a következők egyikének: A c-Met immunhisztokémia (IHC) rendellenes expressziója: erős festődés (2+ vagy több) a tumorsejtek több mint 50%-ában; MET amplifikáció pozitív: MET/CEP 7 ≥2 vagy GCN ≥5; MET exon14-kihagyó mutáció;
• A becsült túlélési idő nem kevesebb, mint 3 hónap;
• A csontvelő-tartalék és a szervek működésének meg kell felelnie az alábbi követelményeknek (folyamatos szupportív kezelés nélkül): Csontvelő tartalék: Neutrophil szám (NE#) ≥ 1,5×109/L, thrombocytaszám (PLT) ≥90 ×109/L; hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (14 napon belül nincs vérátömlesztés vagy hematopoietikus stimuláló faktor terápia); Alvadási funkció: az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5-szer meghosszabbítja a normál felső határát (ULN), és a nemzetközi standard arány (INR) ≤ 1,5; Májfunkció: teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (ha van májmetasztázis, ALT vagy AST ≤ 5 × ULN); Vesefunkció: Kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján, lásd 1. függelék) vagy szérum kreatinin ≤1,5×ULN; minőségi vizeletfehérje ≤1+ vagy kvalitatív vizeletfehérje ≥2+, de 24 órás vizeletfehérje <1g; Szívműködés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%; Az EKG alapvetően normális, és a korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤450 ms, illetve 470 ms férfiaknál és nőknél;
• A RECIST v1.1 kritériumai szerint legalább egy értékelhető tumorfókusznak kell lennie a dózisnövelési fázisban; legalább egy mérhető daganat jelen volt a dóziskiterjesztési fázisban;
• A termékenységgel rendelkező (férfi és női) alkalmas alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátló módszereket (hormonális vagy barrier módszer vagy absztinencia stb.) alkalmaznak partnereikkel a próbaidőszak alatt és legalább 3 hónappal az utolsó alkalmazás után; fogamzóképes korú nők (a definíciókat lásd a 2. függelékben) Az alany szérum terhességi tesztjének negatívnak kell lennie az első beadást megelőző 7 napon belül.

Kizárási kritériumok:

• kemoterápiában, sugárterápiában, biológiai terápiában, endokrin terápiában, immunkontrollpont gátló kezelésben és egyéb daganatellenes kezelésben részesült az IMP első adagját megelőző 4 héten belül, kivéve az alábbi tételeket:
• Az alanyoknál akut promielocitás leukémiát (APL), töréspont klaszterrégió-Abelson (BCR-ABL)-pozitív leukémiát (azaz krónikus mielogén leukémiát blasztkrízisben), aktív központi idegrendszeri leukémiát vagy más daganatok korábbi kemoterápiás kezelését követő AML-t diagnosztizáltak. ;
• nitrozoureát vagy mitomicin C-t használt az IMP első adagja előtt 6 héten belül;
• Használt orális fluorouracilt és kis molekulájú célzott gyógyszereket az IMP első adagja előtti 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb);
• az IMP első adagját megelőző 4 héten belül más, nem forgalomba hozott klinikai vizsgálati gyógyszert vagy kezelést kapott;
• Nagy szervműtéten esett át (kivéve a biopsziát), vagy jelentős traumán vagy invazív fogászati ​​beavatkozáson (például foghúzás, fogimplantáció) esett át az első IMP adagot megelőző 4 héten belül, vagy elektív műtétre volt szükség a vizsgálati időszak alatt;
• Súlyos, nem gyógyuló sebei/fekélyei/csonttörései vannak az IMP első adagját megelőző 4 héten belül;
• szed (vagy nem hagyható abba legalább 1 héttel az IMP első adagja előtt) olyan gyógyszert, amelyről ismert, hogy erősen gátolja vagy indukálja a CYP3A4-et (a részletekért lásd az 5. függeléket);
• A daganat kórszövettani típusa fej-nyaki vagy tüdő laphámsejtes karcinóma, vagy egyéb vérzésre hajlamos daganat a vizsgáló megítélése szerint;
• 3. vagy annál magasabb fokozatú vérzéses események az IMP első adagja előtt 6 hónappal, vagy jelenleg ≥2. fokozatú vérzés, vagy olyan tényezők, amelyekről a vizsgáló megítélése szerint jelenleg magas a vérzés kockázata (például aktív peptikus fekély vagy nyelőcső visszér);
• A korábbi daganatellenes kezelések mellékhatásai még nem álltak helyre a CTCAE 5.0 fokozatú értékelés ≤1 értékére (kivéve a vizsgáló által biztonsági kockázattal nem járó toxicitást, például hajhullást, 2. fokozatú perifériás neurotoxicitást stb.);
• Központi idegrendszeri áttét vagy meningeális áttét klinikai tünetekkel, vagy egyéb bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alany központi idegrendszeri áttétje vagy agyhártya-metasztázisa nem kontrollált, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem alkalmas a felvételre;
• Gasztrointesztinális perforáció, hasi fistula vagy intraabdominalis tályog fordult elő az IMP első adagja előtt 6 hónappal; vagy a vizsgáló megállapította, hogy az üregszervi perforáció/fisztula kialakulásának magas kockázati tényezői vannak (például tumor infiltráció az üregben A fal külső rétege); gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás;
• Nem adható szájon át, vagy vannak olyan állapotok, amelyekről a vizsgálók úgy ítélték meg, hogy súlyosan befolyásolják a gyomor-bél traktus felszívódását, mint például dysphagia, hányinger és hányás, amelyeket nehéz ellenőrizni, bélelzáródás és gyomorkivezetési elzáródás;
• 1 héttel az IMP első adagja előtt aktív fertőzése van, és jelenleg szisztémás fertőzésellenes kezelésre van szüksége;
• HIV-fertőzés, aktív HBV-fertőzés (a HBV DNS meghaladja az ULN-t), aktív HCV-fertőzés (a HCV RNS meghaladja az ULN-t);
• Súlyos kardiovaszkuláris és agyi érrendszeri megbetegedések kórtörténetében szerepel, többek között, de nem kizárólagosan: Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, mint például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmia, Ⅱ-Ⅲ fokozatú atrioventricularis blokk stb.; Terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő tromboembóliás események, vagy vénás szűrővel rendelkező személyek; A New York Heart Association (NYHA) szabványai szerint III-IV. fokozatú szívelégtelenségben szenvedő betegek 3. vagy annál magasabb fokozatú események az IMP első beadása előtt 6 hónapon belül következtek be; Klinikailag nem kontrollálható magas vérnyomás (a vérnyomás nem szabályozható 140 Hgmm alatti szisztolés és 90 Hgmm alatti diasztolés vérnyomás esetén standard vérnyomáscsökkentő kezelést követően); Minden olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás vagy az aritmia kockázata, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, bármely ismert vagy a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszer egyidejű alkalmazása (a részletekért lásd az 5. függeléket);
• A harmadik, klinikailag nem kontrollálható rés-effúzió nem alkalmas a vizsgáló által megítélt vizsgálatba;
• A kábítószerrel való visszaélés ismert története;
• Mentális zavarokkal küzdő alanyok vagy nem megfelelő együttműködés;
• Terhes vagy szoptató nők;
• Nem tolerálható a vénás vérvétel;
• Ismert, hogy allergiás az LM-061 tablettára vagy bármely segédanyagára;
• A kórelőzményében más, a vizsgáló által megítélt súlyos szisztémás betegség szerepel, vagy egyéb okok miatt nem lehet részt venni a vizsgálatban.