Kliininen tutkimus, alustava LM-061-tabletin tehokkuus potilailla, joilla on edennyt kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Vapaaehtoinen osallistua kliiniseen tutkimukseen, allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuslomake ja pystyä noudattamaan kliinisiä käyntejä ja tutkimukseen liittyviä menettelyjä;
• Mies- tai naispuoliset 18–75-vuotiaat (molemmat mukaan lukien), kun he allekirjoittavat tietoisen suostumuksen;
• Tutkimuspopulaatio;
• Annosta nostetaan koehenkilöille, joilla on histologialla tai sytologialla vahvistettuja edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia ja jotka ovat epäonnistuneet standardihoidossa tai heillä ei ole standardihoitoa tai ne eivät sovellu standardihoitoon tällä hetkellä;
• Annospidennyspotilaat, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia, joilla on epänormaali c-Met, mukaan lukien EGFR-TKI-resistentti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja keuhkosarkomatoidinen adenokarsinooma, diagnosoitu histologisesti tai sytologisesti, jotka eivät ole saaneet standardihoitoa tai joilla ei ole vakiohoito-ohjelmia tai jotka eivät tässä vaiheessa sovellu tavanomaiseen hoitoon; papillaarinen munuaissolusyöpä; metastaattinen tai paikallisesti edennyt leikkaamaton mahalaukun adenokarsinooma, jossa on vähintään ensilinjan standardihoito;
• ECOG-pisteet 0-1;
• Keskuslaboratorio määrittelee C-MET:n poikkeavuuksiksi tilanteen, joka täyttää yhden seuraavista: c-Met-immunohistokemian (IHC) epänormaali ilmentyminen: voimakas värjäytyminen (2+ tai enemmän) yli 50 %:ssa kasvainsoluista; MET-amplifikaatiopositiivinen: MET/CEP 7 ≥2 tai GCN ≥5; MET-eksonin14 ohitusmutaatio;
• Arvioitu eloonjäämisaika on vähintään 3 kuukautta;
• Luuydinreservin ja elinten toiminnan tulee täyttää seuraavat vaatimukset (ilman jatkuvaa jatkuvaa tukihoitoa): Luuydinreservi: Neutrofiilien määrä (NE#) ≥ 1,5×109/L, verihiutaleiden määrä (PLT) ≥90 ×109/L; hemoglobiini (HGB) > 9,0 g/dl (ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää 14 päivän kuluessa); Koagulaatiotoiminto: aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) pidentää ≤ 1,5 kertaa normaalin ylärajaa (ULN) ja kansainvälinen standardisuhde (INR) ≤ 1,5; Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (jos on maksametastaaseja, ALT tai AST ≤ 5 x ULN); Munuaisten toiminta: Kreatiniinin puhdistuma ≥50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa, katso liite 1) tai seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN; laadullinen virtsan proteiini ≤1+ tai kvalitatiivinen virtsan proteiini ≥2+, mutta 24 tunnin virtsan proteiini <1g; Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; EKG on pohjimmiltaan normaali ja korjattu QT-aika (QTcF) ≤ 450 ms ja 470 ms miehillä ja naisilla, vastaavasti;
• RECIST v1.1 -kriteerien mukaan annoksen korotusvaiheessa tulisi olla vähintään yksi arvioitava kasvainkohta; vähintään yksi mitattava kasvain oli läsnä annoksen laajennusvaiheen aikana;
• Hedelmällisyyskelpoisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on sopia käyttävänsä luotettavia ehkäisymenetelmiä (hormonaali- tai estemenetelmä tai raittius jne.) kumppaniensa kanssa koejakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen annon jälkeen; hedelmällisessä iässä olevat naiset (katso määritelmät liitteestä 2) Koehenkilön seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annostelua.

Poissulkemiskriteerit:

• olet saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa, immuunitarkastuspisteen estäjähoitoa ja muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta, lukuun ottamatta seuraavia:
• Koehenkilöillä diagnosoitiin akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), murtopisteen klusterialueen Abelson (BCR-ABL) -positiivinen leukemia (eli krooninen myelooinen leukemia blastikriisissä), aktiivinen keskushermoston leukemia tai AML, joka johtui aiemmasta kemoterapiasta muihin kasvaimiin. ;
• olet käyttänyt nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä 6 viikon aikana ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• olet käyttänyt suun kautta otettavaa fluorourasiilia ja pienimolekyylisiä lääkkeitä 2 viikon tai 5 lääkkeiden puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä IMP-annosta (sen mukaan kumpi on pidempi);
• olet saanut muita markkinoimattomia kliinisen tutkimuksen lääkkeitä tai hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• jolle on tehty suuri elinleikkaus (lukuun ottamatta biopsiaa) tai heillä on ollut merkittävä trauma tai invasiiviset hammaslääketieteelliset toimenpiteet (kuten hampaan poisto, hammasimplantti) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta tai vaatineet elektiivistä leikkausta tutkimusjakson aikana;
• sinulla on vakavia parantumattomia haavoja/haavoja/luunmurtumia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta;
• käytät (tai et voi lopettaa vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä IMP-annosta) jotakin lääkettä, jonka tiedetään voimakkaasti estävän tai indusoivan CYP3A4:ää (katso lisätietoja liitteestä 5);
• Kasvaimen histopatologinen tyyppi on pään ja kaulan tai keuhkojen levyepiteelisyöpä tai muut kasvaimet, joilla on tutkijan arvioiden mukaan verenvuototaipumus;
• Asteen 3 tai sitä korkeampia verenvuototapahtumia esiintyi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta tai tällä hetkellä ≥ asteen 2 verenvuotoa tai tekijöitä, joilla tutkija arvioi olevan suuri verenvuotoriski (kuten aktiivinen peptinen haava tai ruokatorven suonikohju).
• Aiempien kasvainten vastaisten hoitojen haittavaikutukset eivät ole vielä palautuneet arvoon CTCAE 5.0, arvosana ≤1 (lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija on arvioinut ilman turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neurotoksisuus jne.);
• Keskushermoston etäpesäke tai aivokalvon metastaasi, jolla on kliinisiä oireita, tai muuta näyttöä siitä, että potilaan keskushermoston etäpesäke tai aivokalvon metastaasi ei ole saatu hallintaan, ja tutkija katsoo, että se ei sovellu sisällytettäväksi;
• Ruoansulatuskanavan perforaatio, vatsan fisteli tai vatsansisäinen absessi tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta; tai tutkija on todennut, että onteloelimen perforaatiolle/fistelelle on olemassa suuri riskitekijä (kuten kasvaimen infiltraatio ontelossa Seinän ulkokerros); tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus;
• Ei voida annostella suun kautta tai on tiloja, joiden tutkijat ovat arvioineet vaikuttavan vakavasti ruoansulatuskanavan imeytymiseen, kuten nielemishäiriöt, pahoinvointi ja oksentelu, joita on vaikea hallita, suolen tukkeuma ja mahalaukun ulostulon tukkeuma;
• sinulla on aktiivinen infektio 1 viikko ennen ensimmäistä IMP-annosta ja tarvitset tällä hetkellä systeemistä infektionvastaista hoitoa;
• HIV-infektio, aktiivinen HBV-infektio (HBV-DNA ylittää ULN-arvon), aktiivinen HCV-infektio (HCV-RNA ylittää ULN-arvon);
• Sinulla on ollut vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: Vakava sydämen rytmi- tai johtumishäiriö, kuten kammiorytmihäiriö, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä, asteen Ⅱ-Ⅲ eteiskammiokatkos jne.; Tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota tai henkilöt, joilla on laskimosuodattimet; New York Heart Associationin (NYHA) standardien mukaan henkilöt, joilla on asteen III–IV sydämen vajaatoiminta; Akuutti sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muu kardiovaskulaarinen ja aivoverenkierto asteen 3 tai sitä korkeammat tapahtumat esiintyivät 6 kuukauden sisällä ennen IMP:n ensimmäistä antoa; Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti (verenpainetta ei voida hallita systolisella verenpaineella < 140 mmHg ja diastolisella verenpaineella < 90 mmHg tavallisen verenpainelääkityksen jälkeen); kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen tai rytmihäiriöiden riski, kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, muiden tunnettujen tai QT-aikaa pidentävien samanaikaisten lääkkeiden käyttö (lisätietoja on liitteessä 5);
• Kolmas aukkoeffuusio, jota ei voida hallita kliinisesti, ei sovellu sisällytettäväksi tutkijan arvioimaan tutkimukseen;
• Tunnettu huumeiden väärinkäytön historia;
• Koehenkilöt, joilla on mielenterveysongelmia tai huono suostumus;
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät;
• Ei siedä laskimoverinäytteitä;
• tiedetään olevan allerginen LM-061-tableteille tai jollekin sen apuaineelle;
• Hänellä on ollut muita tutkijan arvioimia vakavia systeemisiä sairauksia tai muut syyt eivät sovellu tutkimukseen osallistumiseen.