Клиническое исследование предварительной эффективности таблетки LM-061 у субъектов с запущенными опухолями

Критерии включения:

• Вызывать добровольное участие в клиническом исследовании, подписывать письменную форму информированного согласия и быть в состоянии выполнять посещения клиники и процедуры, связанные с исследованием;
• Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (оба включительно) на момент подписания информированного согласия;
• Исследуемая популяция;
• Повышение дозы субъекты с прогрессирующими злокачественными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически, и у которых стандартное лечение оказалось неэффективным, или стандартное лечение не проводится, или в настоящее время не подходит для стандартного лечения;
• Пациенты с продлением дозы с прогрессирующими солидными опухолями с аномальным c-Met, включая устойчивый к EGFR-TKI немелкоклеточный рак легкого и легочную саркоматоидную аденокарциному, диагностированные гистологически или цитологически, у которых стандартная терапия не удалась или у которых нет стандартных схем лечения, или которым не подходит стандартная терапия на этой стадии; Папиллярная почечно-клеточная карцинома; Метастатическая или местно-распространенная нерезектабельная аденокарцинома желудка, получающая по крайней мере стандартное лечение первой линии;
• оценка по шкале ECOG 0-1;
• Аномалии C-MET определяются центральной лабораторией как ситуация, отвечающая одному из следующих условий: Аномальная экспрессия иммуногистохимии c-Met (IHC): сильное окрашивание (2+ или выше) более чем в 50% опухолевых клеток; Положительная амплификация MET: MET/CEP 7 ≥2 или GCN ≥5; Мутация MET с пропуском экзона 14;
• Расчетное время выживания не менее 3 месяцев;
• Функционал костномозгового резерва и органов должен соответствовать следующим требованиям (без проводимого постоянного поддерживающего лечения): Костномозговой резерв: количество нейтрофилов (NE#) ≥ 1,5×109/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥90×109/л; гемоглобин (HGB) > 9,0 г/дл (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней); Коагуляционная функция: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) удлиняется до ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и международного стандартного отношения (МНО) ≤ 1,5; Функция печени: общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5×ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН (при наличии метастазов в печень АЛТ или АСТ≤ 5×ВГН); Функция почек: скорость клиренса креатинина ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта, см. Приложение 1) или креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН; качественный белок мочи ≤1+ или качественный белок мочи ≥2+, но белок суточной мочи <1 г; Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; ЭКГ в основном нормальная, скорректированный интервал QT (QTcF) ≤450 мс и 470 мс для мужчин и женщин соответственно;
• В соответствии с критериями RECIST v1.1 должен быть по крайней мере один поддающийся оценке очаг опухоли в фазе повышения дозы; по крайней мере одна поддающаяся измерению опухоль присутствовала в фазе увеличения дозы;
• Подходящие субъекты с фертильностью (мужчины и женщины) должны согласиться на использование надежных методов контрацепции (гормональный или барьерный метод или воздержание и т. д.) со своими партнерами в течение испытательного периода и не менее 3 месяцев после последнего введения; женщины детородного возраста (определения см. в Приложении 2). Тест на беременность в сыворотке субъекта должен быть отрицательным в течение 7 дней до первого введения.

Критерий исключения:

• Получали химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первой дозы ИЛП, за исключением следующих пунктов:
• У субъектов был диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз (APL), лейкоз с положительным лейкозом в кластерной области абельсона (BCR-ABL) (т. ;
• использовали нитромочевину или митомицин С в течение 6 недель до первой дозы ИМФ;
• Использовали пероральный фторурацил и низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препаратов до первой дозы ИМФ (в зависимости от того, что дольше);
• Получали другие непродаваемые препараты для клинических исследований или лечение в течение 4 недель до первой дозы ИЛП;
• Перенесли серьезные операции на органах (за исключением биопсии) или перенесли серьезную травму или инвазивные стоматологические процедуры (такие как удаление зуба, зубной имплантат) в течение 4 недель до первой дозы ИМФ или нуждались в плановой операции в течение периода исследования;
• Иметь серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей в течение 4 недель до первой дозы ИМФ;
• Принимаете (или не можете прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы ИЛП) какой-либо препарат, о котором известно, что он сильно ингибирует или индуцирует CYP3A4 (подробности см. в Приложении 5);
• Гистопатологический тип опухоли — плоскоклеточная карцинома головы и шеи или легкого или другие опухоли с тенденцией к кровотечению, по оценке исследователя;
• кровотечения степени 3 или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первой дозы ИЛП, или кровотечение ≥2 степени в настоящее время, или факторы, которые, по мнению исследователя, имеют высокий риск кровотечения (например, активная пептическая язва или варикозное расширение вен пищевода) в настоящее время;
• Побочные реакции предыдущего противоопухолевого лечения еще не восстановились до оценки степени СТСАЕ 5.0 ≤1 (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, например, выпадение волос, периферическая нейротоксичность 2 степени и т. д.);
• метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы с клиническими симптомами или другие доказательства того, что метастазы в центральную нервную систему или менингеальные метастазы субъекта не контролируются, и исследователь считает, что это не подходит для включения;
• Перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ или внутрибрюшной абсцесс произошли в течение 6 месяцев до первой дозы ИЛП; или исследователь установил, что существуют факторы высокого риска образования перфорации/свища полостного органа (такие как опухолевая инфильтрация в наружном слое стенки полости); воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит;
• Невозможно принимать внутрь или существуют состояния, которые, по мнению исследователей, серьезно влияют на всасывание в желудочно-кишечном тракте, такие как дисфагия, тошнота и рвота, которые трудно контролировать, кишечная непроходимость и обструкция выходного отверстия желудка;
• Иметь активную инфекцию за 1 неделю до первой дозы ИЛП и в настоящее время нуждаться в системном противоинфекционном лечении;
• ВИЧ-инфекция, активная инфекция ВГВ (ДНК ВГВ превышает ВГН), активная инфекция ВГС (РНК ВГС превышает ВГН);
• Наличие в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, помимо прочего: тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада Ⅱ-Ⅲ степени и т. д.; Тромбоэмболические явления, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии, или пациенты с венозными фильтрами; Согласно стандартам Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), пациенты с сердечной недостаточностью III–IV степени; Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания события 3 степени или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первого введения ИЛП; клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление не может контролироваться при систолическом артериальном давлении <140 мм рт.ст. и диастолическом артериальном давлении <90 мм рт.ст. после стандартного антигипертензивного лечения); любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, применение любых известных сопутствующих препаратов или препаратов, которые могут удлинять интервал QT (подробности см. в Приложении 5);
• Выпот из третьего промежутка, который невозможно контролировать клинически, не подходит для включения в исследование по мнению исследователя;
• Известная история злоупотребления наркотиками;
• Субъекты с психическими расстройствами или плохой комплаентностью;
• Беременные или кормящие женщины;
• не переносит забор венозной крови;
• Известно, что у него аллергия на таблетки LM-061 или любой из его вспомогательных веществ;
• Имеет в анамнезе другие серьезные системные заболевания, по мнению исследователя, или другие причины не подходят для участия в исследовании.