Uno studio clinico sull'efficacia preliminare del tablet LM-061 in soggetti con tumori avanzati

Criterio di inclusione:

• Fare volontariato per partecipare allo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato scritto ed essere in grado di rispettare le visite cliniche e le procedure relative allo studio;
• Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (entrambi inclusi) quando firmano il consenso informato;
• Popolazione dello studio;
• Escalation della dose i soggetti con tumori maligni avanzati confermati da istologia o citologia e che hanno fallito il trattamento standard o non hanno un trattamento standard o non sono attualmente idonei per il trattamento standard;
• Pazienti con estensione della dose con tumori solidi avanzati con c-Met anormale, inclusi carcinoma polmonare non a piccole cellule resistente all'EGFR-TKI e adenocarcinoma polmonare sarcomatoide, diagnosticati istologicamente o citologicamente, che hanno fallito la terapia standard o che non hanno regimi di trattamento standard, o che non sono idonei per la terapia standard in questa fase; Carcinoma papillare a cellule renali; Adenocarcinoma gastrico non resecabile metastatico o localmente avanzato con trattamento standard almeno di prima linea;
• punteggio ECOG 0-1;
• Le anomalie C-MET sono definite dal laboratorio centrale come la situazione che soddisfa una delle seguenti condizioni: Espressione anomala dell'immunoistochimica c-Met (IHC): forte colorazione (2+ o superiore) in più del 50% delle cellule tumorali; Amplificazione MET positiva: MET/CEP 7 ≥2 o GCN ≥5; MET mutazione exon14-skipping;
• Il tempo di sopravvivenza stimato non è inferiore a 3 mesi;
• La funzionalità della riserva di midollo osseo e degli organi deve soddisfare i seguenti requisiti (senza trattamento di supporto continuo in corso): Riserva di midollo osseo: conta dei neutrofili (NE#) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥90 × 109/L; emoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattore stimolante ematopoietico entro 14 giorni); Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) prolungato ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e rapporto standard internazionale (INR) ≤ 1,5; Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN (in presenza di metastasi epatiche, ALT o AST≤ 5×ULN); Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina ≥50 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 1) o creatinina sierica ≤1,5×ULN; proteine ​​urinarie qualitative ≤1+ o proteine ​​urinarie qualitative ≥2+, ma proteine ​​urinarie delle 24 ore <1g; Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; L'ECG è sostanzialmente normale e l'intervallo QT corretto (QTcF) ≤450 ms e 470 ms rispettivamente per maschi e femmine;
• Secondo i criteri RECIST v1.1, dovrebbe esserci almeno un tumore focolaio valutabile nella fase di aumento della dose; Almeno un tumore misurabile era presente durante la fase di espansione della dose;
• I soggetti idonei con fertilità (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodo ormonale o di barriera o astinenza, ecc.) con i propri partner durante il periodo di prova e almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione; donne in età fertile (fare riferimento all'Appendice 2 per le definizioni) Il test di gravidanza su siero del soggetto deve essere negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione.

Criteri di esclusione:

• Hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia con inibitori del checkpoint immunitario e altri trattamenti antitumorali nelle 4 settimane precedenti la prima dose di IMP, ad eccezione dei seguenti elementi:
• Ai soggetti è stata diagnosticata leucemia promielocitica acuta (APL), leucemia positiva alla regione del cluster breakpoint di Abelson (BCR-ABL) (cioè leucemia mieloide cronica in crisi blastica), leucemia attiva del sistema nervoso centrale o AML secondaria a precedente chemioterapia per altre neoplasie ;
• Hanno utilizzato nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose di IMP;
• Aver utilizzato fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite dei farmaci prima della prima dose di IMP (qualunque sia il più lungo);
• Avere ricevuto altri farmaci o trattamenti di studi clinici non commercializzati entro 4 settimane prima della prima dose di IMP;
• - Sono stati sottoposti a chirurgia d'organo maggiore (esclusa la biopsia) o hanno subito traumi significativi o procedure dentali invasive (come estrazione del dente, impianto dentale) entro 4 settimane prima della prima dose di IMP o hanno richiesto un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di studio;
• Avere ferite/ulcere/fratture ossee gravi non guaribili entro 4 settimane prima della prima dose di IMP;
• Sta assumendo (o non può essere interrotto almeno 1 settimana prima della prima dose di IMP) qualsiasi farmaco noto per inibire o indurre fortemente il CYP3A4 (vedere l'Appendice 5 per i dettagli);
• Il tipo istopatologico del tumore è carcinoma a cellule squamose della testa e del collo o del polmone o altri tumori con tendenza al sanguinamento secondo il giudizio dello sperimentatore;
• Eventi di sanguinamento di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose di IMP o attualmente sanguinamento di grado ≥ 2 o fattori che lo sperimentatore ha giudicato ad alto rischio di sanguinamento (come ulcera peptica attiva o varici esofagee) al momento;
• Le reazioni avverse di precedenti trattamenti antitumorali non sono ancora tornate alla valutazione di grado CTCAE 5.0 ≤1 (ad eccezione della tossicità giudicata dallo sperimentatore priva di rischi per la sicurezza, come perdita di capelli, neurotossicità periferica di grado 2, ecc.);
• Metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi meningee con sintomi clinici, o altra prova che la metastasi del sistema nervoso centrale o la metastasi meningea del soggetto non è stata controllata e lo sperimentatore la giudica non adatta per l'inclusione;
• Perforazione gastrointestinale, fistola addominale o ascesso intra-addominale si sono verificati entro 6 mesi prima della prima dose dell'IMP; oppure lo sperimentatore ha stabilito che esistono fattori di rischio elevato per la formazione di perforazione/fistola di organi cavitari (come l'infiltrazione tumorale nello strato esterno della parete della cavità); malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite;
• Incapace di essere somministrato per via orale, o ci sono condizioni che sono state giudicate dagli investigatori per influenzare seriamente l'assorbimento del tratto gastrointestinale, come disfagia, nausea e vomito difficili da controllare, ostruzione intestinale e ostruzione dello sbocco gastrico;
• Avere un'infezione attiva 1 settimana prima della prima dose di IMP e attualmente necessita di un trattamento antinfettivo sistemico;
• Infezione da HIV, infezione attiva da HBV (HBV DNA supera l'ULN), infezione attiva da HCV (HCV RNA supera l'ULN);
• Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a: Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado Ⅱ-Ⅲ, ecc.; Eventi tromboembolici che richiedono terapia anticoagulante o soggetti con filtri venosi;Secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA), soggetti con insufficienza cardiaca di grado III~IV;Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari eventi di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione di IMP; Ipertensione clinicamente incontrollabile (la pressione arteriosa non può essere controllata a una pressione arteriosa sistolica <140 mmHg e pressione arteriosa diastolica <90 mmHg dopo trattamento antipertensivo standard); il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, uso concomitante di farmaci noti o che possono prolungare l'intervallo QT (vedere Appendice 5 per i dettagli);
• Il terzo versamento gap che non può essere controllato clinicamente non è idoneo per l'inclusione nello studio giudicato dallo sperimentatore;
• Storia nota di abuso di droghe;
• Soggetti con disturbi mentali o scarsa compliance;
• Donne in gravidanza o allattamento;
• Non può tollerare il prelievo di sangue venoso;
• Noto per essere allergico alle compresse LM-061 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
• Ha una storia di altre gravi malattie sistemiche giudicate dallo sperimentatore, o altri motivi non sono adatti per partecipare allo studio.