Eine klinische Studie zur vorläufigen Wirksamkeit der LM-061-Tablette bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Nehmen Sie ehrenamtlich an einer klinischen Studie teil, unterzeichnen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung und sind Sie in der Lage, klinische Besuche und studienbezogene Verfahren einzuhalten;
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren (beide einschließlich), wenn sie die Einverständniserklärung unterzeichnen;
• Studienpopulation;
• Dosiseskalation: Probanden mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder die keine Standardbehandlung erhalten haben oder die derzeit nicht für eine Standardbehandlung geeignet sind;
• Dosiserweiterungspatienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit abnormalem c-Met, einschließlich EGFR-TKI-resistentem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und pulmonalem sarkomatoidem Adenokarzinom, histologisch oder zytologisch diagnostiziert, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder bei denen keine Standardbehandlungsschemata angewendet werden, oder die zu diesem Zeitpunkt nicht für eine Standardtherapie geeignet sind; papilläres Nierenzellkarzinom; metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables Magenadenokarzinom mit mindestens Erstlinien-Standardbehandlung;
• ECOG-Score 0-1;
• C-MET-Anomalien werden vom Zentrallabor als eine Situation definiert, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt: Abnormale Expression der c-Met-Immunhistochemie (IHC): starke Färbung (2+ oder höher) in mehr als 50 % der Tumorzellen; MET-Amplifikation positiv: MET/CEP 7 ≥2 oder GCN ≥5; MET Exon14-Skipping-Mutation;
• Die geschätzte Überlebenszeit beträgt mindestens 3 Monate;
• Die Funktionalität der Knochenmarkreserve und der Organe muss die folgenden Anforderungen erfüllen (ohne laufende kontinuierliche unterstützende Behandlung): Knochenmarkreserve: Neutrophilenzahl (NE#) ≥ 1,5×109/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥90 ×109/L; Hämoglobin (HGB) > 9,0 g/dl (keine Bluttransfusion oder Therapie mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen); Gerinnungsfunktion: Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) verlängert sich um das ≤ 1,5-fache des oberen Normalwerts (ULN) und das internationale Standardverhältnis (INR) um ≤ 1,5. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (bei Lebermetastasen, ALT oder AST≤ 5×ULN); Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 1) oder Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; qualitatives Urinprotein ≤1+ oder qualitatives Urinprotein ≥2+, aber 24-Stunden-Urinprotein <1g; Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; Das EKG ist grundsätzlich normal und das korrigierte QT-Intervall (QTcF) beträgt ≤ 450 ms bzw. 470 ms für Männer und Frauen.
• Gemäß den RECIST v1.1-Kriterien sollte es in der Dosissteigerungsphase mindestens einen auswertbaren Tumorherd geben; während der Dosissteigerungsphase war mindestens ein messbarer Tumor vorhanden;
• Geeignete Probanden mit Fruchtbarkeit (männlich und weiblich) müssen zustimmen, mit ihren Partnern während des Testzeitraums und mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zuverlässige Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz usw.) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter (Definitionen siehe Anhang 2) Der Serumschwangerschaftstest der Testperson muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung negativ sein.

Ausschlusskriterien:

• Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie und andere Antitumorbehandlungen erhalten, mit Ausnahme der folgenden Punkte:
• Bei den Probanden wurde eine akute promyelozytische Leukämie (APL), eine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-positive Leukämie (d. h. chronische myeloische Leukämie in einer Blastenkrise), eine aktive Leukämie des Zentralnervensystems oder eine AML als Folge einer vorherigen Chemotherapie bei anderen Neoplasien diagnostiziert ;
• innerhalb von 6 Wochen vor der ersten IMP-Dosis Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C eingenommen haben;
• Orales Fluorouracil und auf kleine Moleküle abzielende Medikamente innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Medikamente vor der ersten IMP-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eingenommen haben;
• Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis andere nicht vermarktete klinische Studienmedikamente oder Behandlungen erhalten;
• sich einer größeren Organoperation (ausgenommen Biopsie) unterzogen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis ein erhebliches Trauma oder invasive zahnärztliche Eingriffe (z. B. Zahnextraktion, Zahnimplantat) erlitten haben oder während des Studienzeitraums eine elektive Operation erforderlich waren;
• innerhalb von 4 Wochen vor der ersten IMP-Dosis schwere unheilbare Wunden/Geschwüre/Knochenbrüche haben;
• Nehmen Sie Arzneimittel ein (oder können diese nicht mindestens eine Woche vor der ersten IMP-Dosis absetzen), von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 stark hemmen oder induzieren (Einzelheiten siehe Anhang 5);
• Der histopathologische Typ des Tumors ist nach Einschätzung des Untersuchers ein Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich oder in der Lunge oder ein anderer Tumor mit Blutungsneigung.
• Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis auf oder aktuell Blutungen ≥ Grad 2 oder Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes derzeit ein hohes Blutungsrisiko darstellen (z. B. aktive Magengeschwüre oder Ösophagusvarizen);
• Die Nebenwirkungen früherer Antitumorbehandlungen haben sich noch nicht auf den CTCAE-Bewertungsgrad 5.0 ≤ 1 erholt (mit Ausnahme der Toxizität, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellt, wie Haarausfall, periphere Neurotoxizität Grad 2 usw.);
• Metastasierung des Zentralnervensystems oder der Hirnhaut mit klinischen Symptomen oder andere Hinweise darauf, dass die Metastasierung des Zentralnervensystems oder der Hirnhaut des Patienten nicht kontrolliert wurde und der Prüfer sie als für die Aufnahme ungeeignet erachtet;
• Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten IMP-Dosis kam es zu einer Magen-Darm-Perforation, einer Bauchfistel oder einem intraabdominellen Abszess; oder der Untersucher hat festgestellt, dass Hochrisikofaktoren für die Bildung einer Hohlraumorganperforation/-fistel vorliegen (z. B. Tumorinfiltration in der äußeren Wandschicht); entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung;
• Kann nicht oral verabreicht werden, oder es liegen Erkrankungen vor, die nach Einschätzung der Forscher die Resorption im Magen-Darm-Trakt ernsthaft beeinträchtigen, wie z. B. schwer kontrollierbare Dysphagie, Übelkeit und Erbrechen, Darmverschluss und Magenausgangsverschluss;
• Eine Woche vor der ersten IMP-Dosis eine aktive Infektion haben und derzeit eine systemische antiinfektiöse Behandlung benötigen;
• HIV-Infektion, aktive HBV-Infektion (HBV-DNA überschreitet den ULN), aktive HCV-Infektion (HCV-RNA überschreitet den ULN);
• Sie haben in der Vergangenheit schwere Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, atrioventrikulärer Block Grad Ⅱ-Ⅲ usw.; Thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern, oder Patienten mit Venenfiltern; Gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA) Patienten mit Herzinsuffizienz Grad III–IV; Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Ereignisse des Grades 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung von IMP auf; klinisch unkontrollierbare Hypertonie (der Blutdruck kann bei systolischem Blutdruck <140 mmHg und diastolischem Blutdruck <90 mmHg nach standardmäßiger blutdrucksenkender Behandlung nicht kontrolliert werden); alle Faktoren, die sich erhöhen das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Einnahme von Begleitmedikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder das QT-Intervall verlängern können (Einzelheiten siehe Anhang 5);
• Der dritte Lückenerguss, der klinisch nicht kontrolliert werden kann, ist nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Einbeziehung in die Studie geeignet;
• Bekannter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte;
• Personen mit psychischen Störungen oder schlechter Compliance;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Kann eine venöse Blutentnahme nicht tolerieren;
• Bekanntermaßen allergisch gegen LM-061-Tabletten oder einen ihrer Hilfsstoffe;
• Hat die Vorgeschichte andere schwerwiegende systemische Erkrankungen, die vom Prüfarzt beurteilt werden, oder sind andere Gründe für die Teilnahme an der Studie nicht geeignet?