Badanie kliniczne Wstępna skuteczność tabletki LM-061 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Zgłosić się na ochotnika do udziału w badaniu klinicznym, podpisać pisemny formularz świadomej zgody i być w stanie przestrzegać wizyt klinicznych i procedur związanych z badaniem;
• Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie) po podpisaniu świadomej zgody;
• Badana populacja;
• Zwiększenie dawki pacjenci z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi potwierdzonymi badaniem histologicznym lub cytologicznym, u których nie powiodło się standardowe leczenie lub nie mają standardowego leczenia lub nie nadają się obecnie do standardowego leczenia;
• Przedłużenie dawki u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z nieprawidłowym c-Met, w tym niedrobnokomórkowym rakiem płuca opornym na EGFR-TKI i gruczolakorakiem mięsaka płuc, rozpoznanymi histologicznie lub cytologicznie, u których standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem lub którzy nie mają standardowych schematów leczenia, lub którzy nie kwalifikują się do standardowej terapii na tym etapie; Rak brodawkowaty nerkowokomórkowy; Nieoperacyjny gruczolakorak żołądka z przerzutami lub miejscowo zaawansowany z co najmniej standardowym leczeniem pierwszego rzutu;
• Wynik ECOG 0-1;
• Nieprawidłowości C-MET są definiowane przez laboratorium centralne jako sytuacja spełniająca jedno z poniższych kryteriów: Nieprawidłowa ekspresja c-Met immunohistochemiczna (IHC): silne wybarwienie (2+ lub więcej) w ponad 50% komórek nowotworowych; Dodatnia amplifikacja MET: MET/CEP 7 ≥2 lub GCN ≥5; Mutacja MET z pominięciem egzonu 14;
• Szacowany czas przeżycia wynosi nie mniej niż 3 miesiące;
• Funkcjonalność rezerwy szpiku kostnego i narządów musi spełniać następujące wymagania (bez trwającego ciągłego leczenia podtrzymującego): Rezerwa szpiku kostnego: liczba neutrofilów (NE#) ≥ 1,5×109/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥90×109/l; hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dl (brak transfuzji krwi lub terapii czynnikami krwiotwórczymi w ciągu 14 dni); Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) wydłużony ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i międzynarodowy współczynnik standardowy (INR) ≤ 1,5; Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT lub AST ≤ 5 × ULN); Czynność nerek: klirens kreatyniny ≥50 ml/min (z zastosowaniem wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 1) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN; jakościowe białko w moczu ≤1+ lub jakościowe białko w moczu ≥2+, ale dobowe białko w moczu <1g; Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; EKG jest zasadniczo prawidłowe, a skorygowany odstęp QT (QTcF) ≤450 ms i 470 ms odpowiednio dla mężczyzn i kobiet;
• Zgodnie z kryteriami RECIST wer. 1.1 w fazie zwiększania dawki powinno istnieć co najmniej jedno możliwe do oceny ognisko nowotworowe; Podczas fazy zwiększania dawki obecny był co najmniej jeden mierzalny guz;
• Kwalifikujące się osoby z płodnością (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcji (metoda hormonalna lub barierowa lub abstynencja itp.) ze swoimi partnerami w okresie próbnym i co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu; kobiety w wieku rozrodczym (definicje znajdują się w Dodatku 2) Wynik testu ciążowego z surowicy pacjentki musi być ujemny w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, terapię inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych i inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP, z wyjątkiem następujących pozycji:
• U pacjentów zdiagnozowano ostrą białaczkę promielocytową (APL), białaczkę z dodatnim wynikiem w regionie klastra przerwania klastra Abelsona (BCR-ABL) (tj. przewlekłą białaczkę szpikową w przełomie blastycznym), aktywną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego lub AML wtórną do wcześniejszej chemioterapii z powodu innych nowotworów ;
• stosowali nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• stosował doustny fluorouracyl i leki celowane drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania leków przed pierwszą dawką IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
• Otrzymali inne nie wprowadzone do obrotu leki lub metody leczenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki IMP;
• Przeszli poważną operację narządów (z wyłączeniem biopsji) lub mieli poważny uraz lub inwazyjne zabiegi dentystyczne (takie jak ekstrakcja zęba, implant dentystyczny) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP lub wymagali planowej operacji w okresie badania;
• mieć poważne niegojące się rany/owrzodzenia/złamania kości w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką IMP;
• Przyjmują (lub nie mogą odstawić co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką IMP) jakikolwiek lek, o którym wiadomo, że silnie hamuje lub indukuje CYP3A4 (szczegóły w Załączniku 5);
• Typ histopatologiczny guza to rak płaskonabłonkowy głowy i szyi lub płuc lub inne guzy ze skłonnością do krwawień, według oceny badacza;
• Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP lub obecnie krwawienia stopnia ≥ 2. lub czynniki, które zdaniem badacza wiążą się obecnie z wysokim ryzykiem krwawienia (takie jak czynna choroba wrzodowa żołądka lub żylaki przełyku);
• Działania niepożądane wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego nie powróciły jeszcze do poziomu oceny CTCAE 5.0 ≤1 (z wyjątkiem toksyczności ocenionej przez badacza jako niestanowiącej zagrożenia dla bezpieczeństwa, takiej jak wypadanie włosów, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 itp.);
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z objawami klinicznymi lub inne dowody na to, że przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych pacjenta nie były kontrolowane, a badacz ocenia, że ​​nie nadają się do włączenia;
• Perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna lub ropień w jamie brzusznej wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP; lub badacz ustalił, że istnieją czynniki wysokiego ryzyka powstania perforacji/przetoki narządu jamy ustnej (takie jak naciek guza w zewnętrznej warstwie ściany jamy ustnej); choroba zapalna jelit (w tym wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego;
• Nie można podawać doustnie lub istnieją stany, które badacze uznali za poważnie wpływające na wchłanianie z przewodu pokarmowego, takie jak dysfagia, nudności i wymioty, które są trudne do kontrolowania, niedrożność jelit i niedrożność ujścia żołądka;
• Mają czynną infekcję 1 tydzień przed pierwszą dawką IMP i obecnie wymagają ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego;
• Zakażenie HIV, czynne zakażenie HBV (HBV DNA przekracza GGN), aktywne zakażenie HCV (HCV RNA przekracza GGN);
• mieć historię poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi: ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy stopnia Ⅱ-Ⅲ itp.; Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych lub pacjentów z filtrami żylnymi; Zgodnie ze standardami New York Heart Association (NYHA) pacjenci z niewydolnością serca stopnia III–IV; Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe zdarzenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP; niekontrolowane klinicznie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi nie może być kontrolowane przy skurczowym ciśnieniu krwi <140 mmHg i rozkurczowym ciśnieniu krwi <90 mmHg po standardowym leczeniu przeciwnadciśnieniowym); wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków, które są znane lub mogą wydłużać odstęp QT (szczegóły w Załączniku 5);
• Wysięk w trzeciej szczelinie, którego nie można kontrolować klinicznie, nie nadaje się do włączenia do badania ocenianego przez badacza;
• Znana historia nadużywania narkotyków;
• Osoby z zaburzeniami psychicznymi lub słabą zgodnością;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Nie toleruje pobierania krwi żylnej;
• Wiadomo, że jest uczulony na tabletki LM-061 lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych;
• Ma historię innych poważnych chorób ogólnoustrojowych ocenionych przez badacza lub inne przyczyny nie są odpowiednie do udziału w badaniu.