En klinisk studie foreløpig effektivitet av LM-061 tablett hos personer med avanserte svulster

Inklusjonskriterier:

• Meld deg frivillig til å delta i kliniske studier, signere et skriftlig informert samtykkeskjema, og være i stand til å overholde kliniske besøk og studierelaterte prosedyrer;
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18 til 75 år gamle (begge inkludert) når de signerer det informerte samtykket;
• Studiepopulasjon;
• Doseeskalering pasientene med avanserte ondartede svulster bekreftet av histologi eller cytologi, og har mislykket standardbehandling, eller har ingen standardbehandling, eller ikke egnet for standardbehandling for tiden;
• Doseforlengende pasienter med avanserte solide svulster med unormal c-Met, inkludert EGFR-TKI-resistent ikke-småcellet lungekreft og pulmonalt sarcomatoid adenokarsinom, diagnostisert histologisk eller cytologisk, som har mislyktes med standardbehandling, eller som ikke har standard behandlingsregimer, eller som ikke er egnet for standardbehandling på dette stadiet;papillært nyrecellekarsinom;metastatisk eller lokalt avansert ikke-opererbart gastrisk adenokarsinom med minst førstelinje standardbehandling;
• ECOG-score 0-1;
• C-MET-avvik er definert av sentrallaboratoriet som situasjonen som møter en av følgende: Unormal ekspresjon av c-Met-immunhistokjemi (IHC): sterk farging (2+ eller høyere) i mer enn 50 % av tumorcellene; MET-amplifikasjonspositiv: MET/CEP 7 ≥2 eller GCN ≥5; MET exon14-hopping mutasjon;
• Estimert overlevelsestid er ikke mindre enn 3 måneder;
• Funksjonen til benmargsreserve og organer må oppfylle følgende krav (uten pågående kontinuerlig støttende behandling): Benmargsreserve: Nøytrofiltall (NE#) ≥ 1,5×109/L, antall blodplater (PLT) ≥90 ×109/L; hemoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (ingen blodoverføring eller hematopoietisk stimulerende faktorbehandling innen 14 dager); Koagulasjonsfunksjon: aktivert partiell tromboplastintid (APTT) forlenger ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og internasjonal standardforhold (INR) ≤ 1,5; Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (hvis det er levermetastaser, ALT eller AST≤ 5×ULN); Nyrefunksjon: Kreatininclearance rate ≥50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel, se vedlegg 1) eller serumkreatinin ≤1,5×ULN; kvalitativt urinprotein ≤1+ eller kvalitativt urinprotein ≥2+, men 24-timers urinprotein <1g; Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %; EKG er i utgangspunktet normalt, og korrigert QT-intervall (QTcF) ≤450 ms og 470 ms for henholdsvis menn og kvinner;
• I henhold til RECIST v1.1-kriterier, bør det være minst ett evaluerbart tumorfokus i doseeskaleringsfasen; Minst én målbar tumor var tilstede under doseekspansjonsfasen;
• Kvalifiserte forsøkspersoner med fertilitet (mann og kvinne) må samtykke i å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode eller avholdenhet, etc.) med sine partnere i løpet av prøveperioden og minst 3 måneder etter siste administrering; kvinner i fertil alder (Se vedlegg 2 for definisjoner) Personens serumgraviditetstest må være negativ innen 7 dager før første administrasjon.

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, immunkontrollpunkthemmerbehandling og andre antitumorbehandlinger innen 4 uker før første dose IMP, med unntak av følgende punkter:
• Forsøkspersonene ble diagnostisert som akutt promyelocytisk leukemi (APL), breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL)-positiv leukemi (dvs. kronisk myelogen leukemi i blast krise), aktiv sentralnervesystemleukemi eller AML sekundært til tidligere kjemoterapi for andre neoplasmer ;
• Har brukt nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første dose IMP;
• Har brukt orale fluorouracil og småmolekylære legemidler innen 2 uker eller 5 halveringstider av legemidlene før første dose av IMP (avhengig av hva som er lengst);
• Har mottatt andre umarkedsførte kliniske studiemedisiner eller behandlinger innen 4 uker før første dose IMP;
• Har gjennomgått større organkirurgi (unntatt biopsi) eller har hatt betydelige traumer eller invasive tannprosedyrer (som tannekstraksjon, tannimplantat) innen 4 uker før første dose av IMP, eller nødvendig med elektiv kirurgi i løpet av studieperioden;
• Har alvorlige uhelbrede sår/sår/benbrudd innen 4 uker før første dose IMP;
• tar (eller kan ikke stoppes minst 1 uke før første dose av IMP) et legemiddel som er kjent for å sterkt hemme eller indusere CYP3A4 (se vedlegg 5 for detaljer);
• Den histopatologiske typen av svulsten er hode- og hals- eller lungeplateepitelkarsinom, eller andre svulster med blødningstendens som bedømt av etterforskeren;
• Blødningshendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før den første dosen av IMP eller for øyeblikket ≥grad 2 blødning eller faktorer som av utforskeren vurderes å ha høy risiko for blødning (som aktivt magesår eller esophageal varices) for tiden;
• Bivirkningene fra tidligere antitumorbehandlinger har ennå ikke kommet seg tilbake til CTCAE 5.0-gradevaluering ≤1 (bortsett fra toksisitet som av etterforskeren er vurdert til å ikke ha noen sikkerhetsrisiko, som hårtap, grad 2 perifer nevrotoksisitet, etc.);
• Sentralnervesystemmetastase eller meningeal metastaser med kliniske symptomer, eller andre bevis på at forsøkspersonens sentralnervesystemmetastase eller meningealmetastase ikke er kontrollert, og etterforskeren vurderer det som uegnet for inklusjon;
• Gastrointestinal perforering, abdominal fistel eller intraabdominal abscess oppstod innen 6 måneder før den første dosen av IMP; eller etterforskeren har fastslått at det er høyrisikofaktorer for dannelse av hulromsorganperforering/fistel (som tumorinfiltrasjon i hulrommet Ytre lag av veggen); inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse;
• Kan ikke doseres oralt, eller det er tilstander som av etterforskerne har blitt vurdert til å påvirke absorpsjonen av mage-tarmkanalen alvorlig, slik som dysfagi, kvalme og oppkast som er vanskelig å kontrollere, tarmobstruksjon og obstruksjon av mageutløpet;
• Har aktiv infeksjon 1 uke før første dose IMP og trenger for tiden systemisk anti-infeksjonsbehandling;
• HIV-infeksjon, aktiv HBV-infeksjon (HBV-DNA overskrider ULN), aktiv HCV-infeksjon (HCV-RNA overskrider ULN);
• Har en historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til: Alvorlige hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser, slik som ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, grad Ⅱ-Ⅲ atrioventrikulær blokkering, etc.; Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulasjon, eller personer med venefiltre;I henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder, personer med grad III~IV hjerteinsuffisiens; Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller annen kardiovaskulær og cerebrovaskulær hendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før første administrasjon av IMP;Klinisk ukontrollerbar hypertensjon (blodtrykket kan ikke kontrolleres ved systolisk blodtrykk <140 mmHg og diastolisk blodtrykk <90 mmHg etter standard antihypertensiv behandling);Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmi, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, bruk av samtidig medikamenter som er kjent eller kan forlenge QT-intervallet (se vedlegg 5 for detaljer);
• Den tredje gapeffusjonen som ikke kan kontrolleres klinisk er ikke egnet for inkludering i studien vurdert av etterforskeren;
• Kjent historie med narkotikamisbruk;
• Personer med psykiske lidelser eller dårlig etterlevelse;
• Kvinner som er gravide eller ammer;
• Kan ikke tolerere venøs blodprøvetaking;
• Kjent for å være allergisk mot LM-061 tabletter eller noen av dets hjelpestoffer;
• Har en historie med andre alvorlige systemiske sykdommer vurdert av etterforskeren, eller andre årsaker er ikke egnet for å delta i studien.