MinMed：老年人用更少的药物做得更好吗

目的

组织初级保健提供者及其使用多种药物的老年患者，使他们能够共同确定所有适用药物的最低有效剂量。 并且，在这样做的过程中，提供随机对照试验证据，证明最小化药物剂量是否可以改善该人群的健康结果。

假设

1. 如果组织得当，初级保健提供者可以轻松地减少自己患者的药物剂量。
2. 确定和使用所有药物的最低有效剂量将延长独立性、减少住院率并可能延长生命。

理由

A）问题

用于治疗慢性病的药物数量随着年龄的增长而增加。 当每日服药的数量很高时，据说会出现“多药治疗”，尽管满足该定义的阈值（例如 ≥6 种每日药物）并未得到普遍认同。

根据艾伯塔省卫生服务 (AHS) 提供的数据，62.2% 的 80 岁以上社区居民艾伯塔人（截至 2016 年 12 月 31 日为 74,525 人）每年更新 6 种或更多药物。 许多这样的人都很虚弱，而且几乎所有人都患有多种慢性病，这使他们处于发生不良健康事件的高风险中——这些事件可能威胁到他们的独立性。

每增加一种合并症和每增加一种药物，潜在的不良药物-药物和药物-疾病相互作用就会呈指数级增长。 尽管有充分的理由开处方，但所有药物都有可能产生不良反应。 对于老年人尤其如此，他们更容易受到药物不良反应的影响，药物不良反应可能未被识别，并且很少对这些药物进行研究（只有 7% 的心血管试验参与者年龄超过 75 岁）。

多药治疗与平衡障碍和步态（行走能力）退化有关。 控制合并症（各种健康状况的存在）的观察性研究还显示，每日服药的数量与跌倒、骨折、药物不良事件、全因住院、认知障碍、身体功能下降（例如， 自己做饭或打扫卫生的能力）和死亡。 可以想象，如果这种关联是因果关系，那么减少药物数量（称为“去处方”）可能会降低护理成本，同时提高护理质量，可能会延长独立性，延缓死亡率并改善幸福感。

二）解决方案

背景：减少多药治疗的努力通常 1) 专注于停止被认为可能不适合老年人使用的药物，以及 2) 聘请外部专家（例如 药剂师或老年病学家）评估药物并向初级保健提供者提出建议。 尽管这些无疑是有价值的评论，但在这种干预后停药的数量并不多。 Cochrane 系统评价建议必须对五名患者进行审查，以停止一名患者使用一种可能不合适的药物。 然而，绝大多数因不良药物事件而就诊的急诊室都是针对未被认为可能不合适的常用药物（例如 降糖药、阿片类药物、抗凝剂、抗高血压药）。 可能不适当的药物仅占此类介绍的 3.4%。

新视角：大多数药物不良反应与剂量相关，大多数药物的最佳剂量在老年人中较低，2/3 的老年人希望减少用药。 一个简单的基于证据的方法，适当地最小化（例如 减少 50%) 与停用可能不适当的药物子集相比，老年人中所有适用药物的剂量可能更能减少不良药物事件。

一个未被识别的机会：如果没有大量成本，依靠外部专家审查药物清单是不容易扩展的。 它也几乎不会改变药物，因为通常的护理提供者经常拒绝改变，引用审查者无法获得的患者背景和病史。 如果存在使初级保健提供者能够合理化/最小化他们自己的处方的机制，它将更具成本效益和可传播性。

试点数据：为了确定家庭医生是否可以减少自己的处方，研究人员组织了 2 家大型诊所，向每位患者的提供者（14 名家庭医生，1- 5 名患者/医生）。 这些医生确定 25.2% 的药物可能会减少或停止，如果患者需要的话，并会来进行药物审查。 相比之下，在传统的去处方试验中，有 2.5% 的药物被停用（尽管可能是不适当的药物）。

试验：研究人员打算实施组织变革，使初级保健提供者能够专注于最大限度地减少/合理​​化老年多药患者的所有药物处方——这被广泛推荐为良好的老年处方实践。 目的是在阿尔伯塔省广泛分布的 150 多个初级保健实践中这样做，并使用行政索赔数据来评估以患者为导向的结果的差异（例如 全因死亡、入住疗养院）在那些接受早期和延迟药物最小化目标的人群之间。

目标

1. 确定对于患有多种药物的老年人，由他们自己的初级保健提供者进行的药物审查是否会导致药物剂量降低。
2. 确定对于患有多种药物的老年人来说，较低的药物剂量是否会带来更好的健康结果。

研究方法/程序

背景：“真实世界”的初级保健诊所广泛分布于艾伯塔省。

人群：所有社区居住的成年人（无例外）≥80 岁，使用≥6 种长期药物治疗。

设计：患者水平随机化的平行随机对照试验。 没有分层或分块，但具有相同住所（可能是配偶）的合格患者将被分配到同一研究组，以尽量减少混淆。

干预：工作流程效率使患者和他们通常的初级保健提供者能够共同努力减少药物剂量——即为符合条件的患者提供建议、安排最小化特定访问、“棕色袋子”药物审查、症状驱动的最小化以及添加较低的剂量限制在目标血压范围内（例如 收缩压 130-140 毫米汞柱）和血糖（例如 糖化血红蛋白 7.5-8.0）。

比较器：常规护理

结果：

所有结果均来自艾伯塔省卫生服务中心（艾伯塔省政府）收集、访问和分析的行政索赔数据。 具体结果如下。

学习流程：

1. 识别/参与提供者：首席调查员和其他家庭医生合作调查员将不断招募实践参与 MinMed。 大多数参与实践将隶属于 Pragmatic Trials Collaborative (www.PragmaticTrials.ca)， 通过口口相传和在继续医学教育活动中的介绍来招募新的实践。
2. 识别患者：AHS 省级研究数据服务将识别每个参与提供者接受 ≥6 种长期药物治疗的所有 ≥80 岁患者，并为这些提供者提供随机确定的一半合格患者的姓名（“早期”最小化组），将另一半（对照组）推迟到研究完成。 共享家庭住址（通常是配偶）的患者获得相同的分配。 长期药物定义为在前 200 天内分配≥2 次的药物。
3. 邀请患者：对于每位早期最小化患者，提供者将收到一个未注明地址的邮资已付信封，其中包含一封药物最小化就诊邀请函。 提供商办公室将附上邮寄标签，并邮寄这些信封。 有兴趣的患者与提供者预约并带上所有药瓶。 提供者办公室会打电话给未回复者，以确认他们是否有兴趣参与。
4. 最小化药物：提供者遵循 2 条简单规则：1) 对于治疗症状的药物，与患者合作找到最低有效剂量并考虑每几周减少 ¼ 或 ½ 剂量以达到该剂量； 2) 对于治疗血压或血糖的药物——引入比预期血压目标低 10mmHg 的 BP 和 HbA1c 下限（例如 目标为 130-140mmHg 而不是 <140mmHg），并且比预期的 HbA1c 目标低 0.5 个单位（例如 7.5-8.0 而不是 <8.0)。 这允许遵守准则，但避免不必要的低值。 专门针对药物审查的预约访问对于实现这一过程至关重要，因为此类审查很少发生在时间紧迫的以问题为中心的访问期间。 将所有药瓶带到就诊时（“棕色袋子”审查）还可以让提供者了解患者实际服用的药物，并澄清围绕特定药物和需要改变的药物的讨论。
5. 徒劳性分析：在 20 名患者接受 6 个月的随访后，研究人员将分析过程结果。 如果平均而言，少于 10% 的口服药物减少了 50% 或更好的剂量，那么我们将 1) 采访已完成审查的参与提供者，以深入了解药物最小化的障碍和促进因素，2 ) 在共同研究者之间讨论是否有可以实施的过程改进来改进最小化过程，以及 3) 讨论观察到的药物使用差异是否在临床上足够重要以保证继续试验（如果没有，试验将中断及早报告其过程结果）。
6. 检查主要/次要/安全/成本结果：主要临床结果是全因死亡和入住疗养院的综合结果。 一旦观察到 300 起此类事件，该研究将使用行政索赔数据打破和评估实施、临床和成本结果。 一个独立的数据安全监测委员会（由 UBC 的 Therapeutics Initiative 组织）将评估研究中期的数据（在 150 个事件之后）以确保没有伤害信号。 如果 p ≤ 0.001 获益（Haybittle-Peto 边界 - 建议减少过早停止和放大获益的机会），或者如果 p ≤ 0.05 有害，DSMB 将应用临床判断并向指导委员会提出建议关于审判是否应该提前结束。

数据分析计划

所有数据分析将由 AHS 数据分析师进行。 研究人员在任何时候都不会查看或接收可识别的患者水平数据。 只有为数据管理员工作的分析师/程序员和护理提供者才会知道参与者是谁。

大多数主要/次要/安全结果将通过 Cox 比例风险生存分析或利用预测感兴趣结果的协变量的多元线性回归进行分析。 这些协变量将特定于分析，并在即将发布的协议出版物中预先确定。