FLUid Bolus 或低剂量 VAsopressor 输注对接受气管插管的危重患者心血管衰竭的影响。 (FLUVA)

目标：

主要目标：

心血管衰竭 - 定义为以下一项或多项的复合终点：

在诱导和气管插管后 5 分钟之间收缩压 (SBP) 降至低于 90 毫米汞柱或平均动脉压降至低于 65 毫米汞柱 在诱导和气管插管后 1 小时之间心脏骤停；诱导至气管插管后 1 小时内死亡

次要结果：

临床结果

• 气管插管后 5 分钟内 SBP <90 mm Hg 或 MAP 低于 65 mm Hg。
• 在诱导和气管插管后 1 小时之间发生心脏骤停。
• 在诱导和气管插管后 1 小时之间死亡。
• 诱导和气管插管后 5 分钟之间的最低 SBP
• 无呼吸机天数至 28 天
• 无 ICU 天数至 28 天。
• 28 天时无血管升压药天数
• ICU插管后需要进行肾脏替代治疗
• ICU死亡率
• 住院死亡率
• 28天死亡率

安全成果

• 诱导和气管插管后 5 分钟之间的最低动脉血氧饱和度。
• 诱导和气管插管后 5 分钟之间低氧血症（氧饱和度 <90%）的发生率。
• 诱导和气管插管后 5 分钟之间严重低氧血症（氧饱和度 <80%）的发生率。
• 诱导和气管插管后 5 分钟之间的高血压 (SBP >140) 发生率
• 气管插管后 24 小时的氧饱和度。
• 气管插管后 24 小时的吸入氧分数。
• 气管插管后 24 小时 Pao2 /FiO2 比值。

工艺措施

• 在诱导和气管插管后 5 分钟之间开始静脉推注液体。
• 除了在诱导和气管插管后 5 分钟之间研究药物外，还需要血管加压药。
• 从诱导到成功气管插管的时间。
• 第一次喉镜检查成功气管插管的发生率。
• 尝试喉镜检查的次数。
• Cormack-Lehane 等级的声门视图在第一次尝试时。
• 需要额外的气道设备或第二个操作员

研究设计 这是一项实用的单中心平行组随机试验。 比较液体负荷与低剂量血管加压药对危重成人气管插管期间心血管衰竭发生率的影响。

研究地点 它将在位于孟买塔塔纪念医院的 2 个 ICU（FICU 和 SICU）中进行。

随机化和治疗分配 在临床团队决定需要气管插管时，将对 ICU 中的所有患者进行筛查。 一旦患者的代理人符合纳入标准且没有排除标准，将获得他们的同意。一旦获得同意，患者将被随机分组​​。

研究分配将放在不透明的随机信封中，ICU 的操作员可以使用。 在决定将患者纳入研究之前，研究组分配将对研究人员和操作人员保密。 操作员将打开下一个连续编号的信封，并按照液体负荷（FL 臂）或低剂量血管加压药（VP 臂）的分配进行操作。

气管插管的盲法准备将根据 ICU 协议进行 * 气道操作员将对干预不知情，因此被送出患者隔间。 研究小组将在 10 分钟内进行液体推注。在 FL 臂中。 VP 手臂不会输液。 液体袋将放在隐藏袋中带入隔间。 输液后或不输液袋将在同一个袋子中取出。 血管加压素输注或生理盐水输注将根据分配的手臂在液体推注的同时开始。 气道操作员将进入房间并进行气管插管。

研究干预 臂液 (FL) - 500 mL 林格氏乳酸盐在给药前 10 分钟以上。

手臂血管加压药 (VP) - 该组患者将在气管插管前 10 分钟和气管插管后 5 分钟内以 0.08 μg/kg/min 的剂量接受去甲肾上腺素输注。

患者因危重疾病接受的所有药物治疗将在研究干预期间照常继续并予以记录。 研究干预期间的高血压（定义为 SBP 大于 140 mm Hg 或大于基线读数的 20%）将通过停止研究药物输注（去甲肾上腺素或盐水输注）来控制。 高血压的治疗将由临床医生自行决定。 当气管插管后 5 分钟内血压恢复到正常值时，将恢复研究药物输注。 根据临床医生的判断，患者将继续使用所有研究药物。 研究干预期间的低血压（SBP，90 mmHg 或 MAP <65）将根据临床医生的判断用血管加压药或液体治疗。

气管插管程序 无论研究组分配如何，都将鼓励所有气道操作员遵循气管插管的机构规程。 （附录 1）监视器将连接到患者身上。 患者将预吸氧 3 分钟，使用芬太尼、氯胺酮/依托咪酯和罗库溴铵/琥珀胆碱进行快速序列气管插管。 如果患者有去饱和的风险，则允许使用温和的面罩袋。 鼓励使用视频喉镜和气管插管辅助器具。 将使用二氧化碳图确认气管插管。 在确认管位置和管固定后，患者将使用保护性肺通气进行呼吸机。

安全干预 气管插管过程中发生的所有并发症将根据临床医生的判断进行处理。

数据采集​​：

所有收集的数据都已经是在床边或病历中在常规 ICU 护理中获得的临床数据的一部分。 除了通过床边观察和电子病历获得的数据外，不会获得其他数据。 不参与程序执行的训练有素的独立观察员将收集数据人口统计数据

• 年龄
• 性别
• 高度
• 重量
• 体重指数
• 急性生理学和慢性
• 健康评估 (APACHE) II 评分
• 气管插管时的活跃医学问题
• 使气管插管复杂化的活动性和慢性合并症
• 最近的术前格拉斯哥昏迷评分
• 在开始预充氧前一小时内使用无创呼吸机和高流量鼻插管。
• 插管前- PaO2、PCO2 和 pH 气管插管相关数据
• 气管插管的指征
• 预充氧方式
• 诱导用药剂量
• 用于神经肌肉阻滞的药物剂量
• 在诱导和喉镜检查之间使用通气
• 首次尝试使用的喉镜设备
• 使用环状软骨压力，
• 第一次尝试的 Cormack-Lehane 声门视图等级
• 首次尝试使用探条或带管心针的气管插管
• 总尝试次数

围手术期结果：

• 气管插管前 4 小时接受的液体体积
• 诱导时的收缩压和氧饱和度
• 从诱导至气管插管后5分钟的最低动脉血氧饱和度和收缩压
• 在诱导和气管插管后 5 分钟之间给予新的液体推注
• 在诱导和气管插管后两分钟之间给予新剂量的任何血管加压药
• 诱导期至气管插管后 5 分钟内输注的新液体总量
• 插管后 PaO2、PCO2 和 pH
• 任何高血压
• 任何心律失常 0-1 小时：
• 气管插管后1小时内心脏骤停
• 气管插管后1小时内死亡
• 1-24 小时内每 5 分钟提供一次收缩压、氧饱和度、FiO2 和呼气末正压：
• 每 1 小时提供一次收缩压、氧饱和度、FiO2 和呼气末正压

住院结果：

• 随机分组后 ICU 中的总累积液体给药量
• 拔管日期（无呼吸机天数）
• ICU 出院日期（无 ICU 天数）
• 将从医疗记录中收集死亡日期。

统计分析 样本量估计 根据我们研究所之前的研究，补液组心血管衰竭的发生率为 40.5%。 假设该发病率并以将其降低 50% 为目标，并以 5% 的 alpha 误差实现至少 80% 的功效，则每组需要 80 名患者。 考虑到患者失访，每组将包括 100 名患者。

分析原理

• 主要分析将在意向性治疗的基础上进行（违反方案的患者根据分配的治疗组进行分析）。
• 除非另有说明，否则所有假设检验都是双侧的，α 为 0.05。
• 除非另有说明，否则所有分析都将未经调整。 SPSS Statistics（23.0 版）将用于所有分析。 连续变量将报告为平均值±SD 或中值和 IQR；分类变量将报告为频率和比例。 所有与连续变量的组间比较将使用 Mann-Whitney U 检验和 Fisher 对分类变量的精确检验进行。 Kaplan-Meier 曲线和对数秩检验将用于分析各组之间的事件发生时间比较。

主要结局的主要分析 主要分析将是随机分配至液体推注组的患者与随机分配至低剂量血管加压药组的患者就心血管衰竭的主要结局进行的未经调整的意向性治疗比较。 组间差异将使用未经调整的 χ2 检验进行检验。 p 值 <0.05 将用于指示主要分析的统计显着性。

主要结果的次要分析为了考虑潜在的混杂因素，我们将开发一个以心血管衰竭（主要结果）为因变量和自变量的逻辑回归模型，以包括研究组（液体推注组与低剂量血管加压药）和相关混杂因素（年龄、入组时的急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分、败血症或败血性休克的存在以及入组前开始接受静脉输液）。 我们还将开发一个逻辑回归模型，用于解释上述变量以及在视觉审查中出现的任何基线特征，这些特征在研究组之间可能存在不平衡。

鉴于 PrePARE 试验亚组分析的结果（即输液对心血管衰竭的影响可能与气管插管期间接受正压通气有关），我们将重复主要分析，排除未接受正压通气的患者l 气管插管期间的压力。

次要结果分析 我们将进行未经调整的分析，检查液体负荷对每个预先指定的次要和三级结果的治疗效果。 连续结果将与 Mann-Whitney U 检验进行比较，分类变量与 Fischer 精确检验进行比较。

缺失数据的处理 尽管我们在功效计算中考虑了失访，但我们预计心血管衰竭这一主要结局的数据不会因任何患者而缺失。 不会为主要或次要结果估算缺失数据。 在调整后的分析中，可以使用多重插补技术来插补协变量的缺失数据。

伦理和传播 知情同意 在目前的临床实践中，在气管插管前开始静脉推注液体和在气管插管前给予低剂量血管加压药都是常见的管理方法，但提供者之间存在显着差异。15。 要获得试验资格，治疗患者的临床医生必须认为开始新的气管插管液体推注对于患者的最佳护理既不是必需的也不是禁忌的。 该协议还规定，如果出现高血压，将停止输注血管升压药。 由于这些原因，与患者在试验外接受的临床护理相比，该试验被认为带来的增量风险最小。

危重病人的气管插管通常是一种紧急或紧急的程序，获得临床程序的知情同意或研究的知情同意是不切实际的。

患者和家属信息 患者和家属信息表，其中包含一般研究信息和研究团队的联系信息，在每位患者和家属入住研究单位时提供。

不良事件 不良事件定义为临床调查中发生的任何不良医学事件，其中对参与者进行干预，但不一定与干预有因果关系。 因此，不良事件可以是与干预措施的使用暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论该事件是否被认为与干预措施有关

严重不良事件 (SAE) 定义为可能或可能与研究相关并满足以下任何标准的任何意外和不幸的医学事件：

1. 结果死亡
2. 危及生命（定义为参与者在事件发生时有死亡风险的事件，而不是如果事件更严重则假设可能导致死亡的事件）。 危及生命的心血管并发症被定义为该试验的主要终点，将作为结果进行前瞻性和系统性收集。 因此，这些事件不会被报告为 SAE。 同样，危及生命的严重缺氧也将作为次要终点系统地收集，因此不会作为 SAE 报告。
3. 需要住院治疗
4. 延长现有的住院时间
5. 导致持续或严重的残疾或无行为能力
6. 导致先天性异常或出生缺陷

7. 需要干预以防止上述任何 a-f 的重要医疗事件。

   首席研究员将负责每天监督该试验的安全性。 他将随时回答临床团队或床边护士的问题，他们还将持续监测患者的不良事件和严重不良事件。 将记录可能与研究干预相关的严重和意外不良事件。 由于重症监护环境中的气管内气管插管已知与许多不良事件独立相关，包括低氧血症、误吸、食管气管插管、气道创伤、气管插管失败、气胸、纵隔气肿、低血压、严重心动过缓、心脏骤停和死亡，这些事件将被记录为研究结果并进行监测以确定一个研究组中不良事件的优势是否值得考虑停止试验。 然而，在研究组之间上述事件不存在不平衡的情况下，这些事件在气道管理程序的常规执行中是预期的，并且不会作为严重和意外的不良事件单独报告，除非研究人员或临床团队认为该事件与研究干预有关。 作为一项额外的安全措施，排除标准明确规定，如果气道管理事件因紧急情况而无法进行研究，或者操作者预见到在诱导和气管插管之间可能需要或禁忌手动通气，则该试验将不包括在试验中，因此所有气道所研究的管理事件将是治疗临床团队在所检查的干预措施之间感到平衡的事件。

   参与者退出和中止标准退出标准-

   1. 撤回同意
   2. 随机分组后，临床医生决定限制治疗，因此不为患者插管。

   停药标准

   1.患者不能耐受特定疗法。 每次退出的原因和日期都将记录在患者研究记录中。 将对所有因不良事件或任何其他安全参数而中止治疗的患者进行随访。 还将对所有因其他原因终止参与该方案但也有不良事件或其他安全参数可能导致中止的患者进行随访。 将进行随访，直到病情得到解决，直到不良事件或安全参数的诊断被认为是慢性和稳定的，或者只要临床合适。 这种随访也将记录在患者研究记录中。

   隐私/保密问题 在本研究过程中，其分析或其发布过程中的任何时候都不会以任何方式透露患者身份。 将收集包含患者或提供者身份的最少必要数据。 所有患者都将分配一个唯一的研究 ID 号以供跟踪。 从医疗记录中收集的数据将被输入到安全的在线数据库中。

   随访和记录保留患者将在入组后随访 28 天或直至出院，以先到者为准。 从医疗记录中收集的数据将被输入到安全的在线数据库中。 在气道管理事件发生时完成的数据收集表的硬拷贝将被保存在一个上锁的房间里，直到登记和数据清理完成。 一旦数据被验证并锁定数据库，所有数据收集表的纸质副本将被销毁。 在研究发表之前，所有数据都将保存在安全的在线数据库中。

   附件 1 气管插管标准

   这些预先确定的气管插管和机械通气 (MV) 标准如下，以避免延迟插管：

   A) 如果参与者至少表现出以下 2 种持续或恶化的呼吸衰竭迹象中的任何一种，那么他/她将被插管

   1. 呼吸频率 > 40 次/分钟
   2. 呼吸肌疲劳迹象没有改善
   3. 大量气管分泌物的形成
   4. pH <7.25 的酸中毒
   5. SpO2 < 90% 持续 > 5 分钟且无技术障碍，或
   6. 对 NIV 不耐受 B) 或者如果参与者表现出以下任何一种迹象，他/她将被插管并接受机械通气
   1. 血液动力学不稳定定义为 SBP < 90 mmHg，MAP < 65 mmHg 且血管升压药需要超过 0.25 mcg/kg/min
   2. 神经系统状态恶化，格拉斯哥昏迷评分 < 12 分

   附件 2 气管插管的准备 设备的准备 CO2 模块存在和检查 患者配备脉搏血氧计 带有常规插管设备的盒子 存在“困难插管”盒子 视频喉镜 检查喉镜（轻度工作） 备用喉镜检查 探条和探针 Magill 镊子已检查管、袖带 是否存在备用管 是否存在抽吸器并已检查 是否存在面罩和袋子并是否存在听诊器 是否存在用于固定管的材料

   药物准备-床边应立即提供以下药物：

   依托咪酯 (2 mg/ml) 氯胺酮 (2 mg/ml) 芬太尼 (50 µg/ml) 咪达唑仑 (1 mg/ml) 琥珀胆碱 (50 mg/ml) 罗库溴铵 (10 mg/ml) 阿托品 (0.5 mg/ml) 麻黄碱(5 毫克/毫升) 肾上腺素 (1 毫克/毫升和 0.1 毫克/毫升)

   附件 3 快速顺序插管机构协议 在连接心电图、脉搏血氧仪和无创 bp 监测器等监测器后，将固定一个大口径外围静脉注射。 高危患者在NIV的帮助下进行至少3分钟的预吸氧，吸气压力为5-15 cm H2O，PEEP为5 cm H2O，潮气量为6-8 mL / kg，抬头位置或在 HFNO 的帮助下。 将考虑呼吸暂停氧合以延长插管期间的安全呼吸暂停时间。 之后将给予总共 2 μg/kg 的静脉内芬太尼。 此后，静脉注射诱导剂：依托咪酯 0.3 mg/kg 或氯胺酮 2 mg/kg。 诱导剂注射完毕后立即注射肌松药琥珀胆碱（1.5mg/kg）或罗库溴铵（2mg/kg）。 如果患者有去饱和的风险且胃部未饱满，则允许使用温和的面罩袋。 环状软骨压力的使用将由临床医生自行决定。 在注射神经肌肉阻断药物后 45-60 秒后进行视频喉镜检查。 插管将使用装有适当尺寸的气管导管的刚性管心针进行。 气管插管将通过二氧化碳图上的 6 个连续波形来确认。 确认导管位置和导管固定后，患者将使用保护性肺通气进行呼吸机呼吸