Asciminib 与伊马替尼联合使用与伊马替尼对比以在 CP-CML 中实现 TFR

纳入标准：

为了符合资格，候选人必须满足以下所有条件：

1. 年龄至少 18 岁且确诊为 CML-CP 的男性或女性患者。
2. 在任何筛选程序之前签署知情同意书
3. 可用并愿意遵守所有研究评估。

4. 伊马替尼治疗持续 > 4 年，目前正在接受：

   • 标准剂量 400 mg PO QD 或；
   • 300 mg PO QD 至少 6 个月（见下文）
5. 在随机分组前至少 12 个月处于深度分子反应（DMR，至少 MR4 IS）的 CML（在随机分组前 12 个月内通过至少 3 次 PCR 测试结果记录，显示 BCR-ABL1 水平≤ 0.01% IS（国际规模），没有结果超过 >0.01%）。 对于接受 300 mg 伊马替尼 QD 的患者，必须在接受 300 mg 伊马替尼期间至少间隔 3 个月获得至少两 (2) 次 qPCR 评估。
6. ECOG 性能状态 0-2。

7. 足够的器官功能，定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
   • 血小板 ≥ 75 x 10^9/L（14 天无需输血）
   • 血红蛋白≥90g/L（14天无需输血）
   • 血清肌酐 < 132 µmol/L
   • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们可能仅包含总胆红素 ≤ 3.0 x ULN）
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN
   • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
   • 血清脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN

8. 血清钾、镁、总钙水平在正常实验室范围内。 允许使用补充剂校正电解质水平以满足注册标准。

   • 如果肌酐清除率在正常范围内（根据 Cockcroft-Gault 公式估算，附录 1），钾增加高达 6.0 mmol/L 是可以接受的
   • 如果肌酐清除率在正常范围内，钙升高至 3.1 mmol/L 是可以接受的
   • 如果与正常范围内的肌酐清除率相关，镁可增加至 1.23 mmol/L
9. 根据 MDACC 标准，既往没有 CML-AP/BP，也没有根据 ELN 标准对 TKI 耐药。
10. 从未尝试过 TFR

11. 有生育能力的女性 (WOCBP)，定义为所有生理上能够怀孕的女性，在开始研究治疗之前必须进行阴性血清妊娠试验，并且还必须使用高效避孕方法在治疗结束后至少持续 14 天研究治疗的最后一剂，或口服避孕药每月周期的持续时间，以较长者为准。 可接受的高效避孕方法包括：

    1. 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    2. 男性/女性绝育定义为： 1. 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术或子宫切除术）或输卵管结扎术。 在仅进行卵巢切除术的情况下，仅当女性的生殖状态已通过后续激素水平评估得到证实和记录时 2. 研究中女性患者的唯一伴侣的男性绝育（至少在筛选前 6 个月）。
    3. 以下任意两项的组合（i+ii 或 i+iii 或 ii+iii）：i) 屏障避孕方法：避孕套或带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽） / 阴道栓剂 ii) 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%），例如激素阴道环或透皮激素避孕 iii) 放置宫内节育器(IUD) 或宫内节育系统 (IUS)

排除标准：

1. 先前进展为 AP/BC-CML 后已知处于第二次 CP-CML 的患者
2. 既往使用伊马替尼以外的 TKI 治疗。
3. 先前的同种异体移植。
4. 由研究者确定的继续伊马替尼研究的耐受性问题。
5. 用 CYP3A4 的强诱​​导剂/抑制剂治疗。
6. 已知的非典型 ABL1-BCR 转录本排除了使用 IS 系统进行监测。

7. 过去 2 年内有另一种恶性肿瘤的当前或既往病史，除非它是预期寿命至少为 3 年的实体瘤，并且其治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估（对于例如，接受了原位癌完全切除术的患者，或患有低风险惰性前列腺癌的患者都符合条件）。 心脏病史或当前诊断表明参与研究的受试者存在重大风险或安全性，例如：

   1. 随机分组前 6 个月内有心肌梗死、心绞痛、冠状动脉搭桥术史
   2. 伴随有临床意义的心律失常
   3. 随机分组前静息 QTcF ≥ 450 毫秒（男性）或 ≥ 460 毫秒（女性）
   4. 长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：

   我。 Torsades de Pointes ii 的风险因素。 具有“已知”尖端扭转型室性心动过速风险的伴随药物 iii。 无法准确确定 QTcF 间期，除非这是由于起搏器的存在。

8. 随机分组前 1 年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎病史；持续的急性肝病或慢性肝病史
9. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
10. 受试者患有其他严重或不受控制的医疗状况，研究者认为这些状况可能会影响他们对方案的依从性或可能对他们的安全构成不可接受的风险（例如 未控制的糖尿病、活动性或未控制的感染、未控制的有临床意义的高脂血症和高血清淀粉酶）。
11. 在第 1 天后的 4 周内使用其他研究药物（定义为未根据批准的适应症使用）进行治疗。
12. 已知对 asciminib 或其任何赋形剂过敏或超敏反应。
13. 怀孕或哺乳或未采用有效节育方法的 WOCBP 患者。
14. 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、慢性乙型肝炎 (HBV) 或慢性丙型肝炎感染 (HCV)。 筛选时将进行乙型和丙型肝炎检测。