Asciminib gebruikt in consolidatie met imatinib versus imatinib om TFR in CP-CML te bereiken

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen, moeten kandidaten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar met een bevestigde diagnose van CML-CP.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures
3. Beschikbaar en bereid om te voldoen aan alle studiebeoordelingen.

4. Behandeling met imatinib loopt > 4 jaar en ontvangt momenteel:

   • Standaarddosis 400 mg PO QD of;
   • 300 mg oraal eenmaal daags gedurende ten minste 6 maanden (zie hieronder)
5. CML in diepe moleculaire respons (DMR, ten minste MR4 IS) gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan randomisatie (gedocumenteerd door middel van ten minste 3 PCR-testresultaten gedurende de periode van 12 maanden voorafgaand aan randomisatie, met BCR-ABL1-niveaus ≤ 0,01% IS ( internationale schaal) en geen resultaat boven >0,01%). Voor patiënten die 300 mg imatinib QD krijgen, moeten minimaal twee (2) van die qPCR-evaluaties zijn verkregen met een tussenpoos van ten minste 3 maanden terwijl ze 300 mg imatinib gebruiken.
6. ECOG-prestatiestatus van 0-2.

7. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd door:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L (zonder noodzaak van transfusie gedurende 14 dagen)
   • Hemoglobine ≥ 90 g/L (zonder noodzaak van transfusie gedurende 14 dagen)
   • Serumcreatinine < 132 µmol/L
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen opgenomen mogen worden met totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN)
   • Aspartaattransaminase (AST) ≤ 3,0 x ULN
   • Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
   • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN

8. Serumwaarden van kalium, magnesium, totaal calcium binnen het normale laboratoriumbereik. Correctie van elektrolytenniveaus met supplementen om aan de inschrijvingscriteria te voldoen, is toegestaan.

   • kaliumtoename tot 6,0 mmol/L is acceptabel indien geassocieerd met creatinineklaring binnen normale grenzen (zoals geschat door de Cockcroft-Gault-formule, appendix 1)
   • een verhoging van het calciumgehalte tot 3,1 mmol/L is acceptabel als de creatinineklaring binnen normale grenzen blijft
   • magnesium verhogen tot 1,23 mmol/L indien geassocieerd met creatinineklaring binnen normale grenzen
9. Geen eerdere CML-AP/BP volgens MDACC-criteria, noch weerstand tegen TKI volgens ELN-criteria.
10. TFR nooit geprobeerd

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat de studiebehandeling wordt gestart, en moeten ook zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken om door te gaan gedurende ten minste 14 dagen daarna de laatste dosis van de studiebehandeling, of voor de duur van een maandelijkse cyclus van orale anticonceptie, afhankelijk van welke langer is. Aanvaardbare vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    1. Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    2. Sterilisatie van mannen/vrouwen gedefinieerd als: 1. Sterilisatie van vrouwen (die een chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat ze met de onderzoeksbehandeling beginnen. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd en gedocumenteerd door middel van een follow-up hormoonspiegelonderzoek. 2. Mannelijke sterilisatie van de enige partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) van een vrouwelijke patiënt in het onderzoek.
    3. Een combinatie van twee van de volgende (i+ii of i+iii of ii+iii): i) Barrièremethoden van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème / vaginale zetpil ii) Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie iii) Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten waarvan bekend is dat ze zich in tweede CP-CML bevinden na eerdere progressie naar AP/BC-CML
2. Eerdere behandeling met een andere TKI dan imatinib.
3. Eerdere allogene transplantatie.
4. Tolerantieproblemen om door te gaan met imatinib tijdens de studie, zoals bepaald door de onderzoeker.
5. Behandeling met sterke inductoren/remmers van CYP3A4.
6. Bekend atypisch ABL1-BCR-transcript dat het gebruik van een IS-systeem voor monitoring uitsluit.

7. Huidige of eerdere geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 2 jaar, tenzij het een solide tumor is met een levensverwachting van ten minste 3 jaar en de behandeling ervan niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren (voor patiënten die een volledige resectie van een in situ carcinoom hebben ondergaan, of die een laag risico op indolente prostaatkanker hebben, komen in aanmerking). Geschiedenis of huidige diagnose van hartziekte die een significant risico of veiligheid aangeeft voor proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zoals:

   1. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
   2. Gelijktijdige klinisch significante aritmieën
   3. QTcF in rust ≥ 450 msec (mannelijk) of ≥ 460 msec (vrouwelijk) voorafgaand aan randomisatie
   4. Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of een van de volgende:

   i. Risicofactoren voor Torsades de Pointes ii. Gelijktijdige medicatie met een "bekend" risico op Torsades de Pointes iii. onvermogen om het QTcF-interval nauwkeurig te bepalen, tenzij dit te wijten is aan de aanwezigheid van een pacemaker.

8. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie of medische geschiedenis van chronische pancreatitis; aanhoudende acute leverziekte of een voorgeschiedenis van chronische leverziekte
9. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
10. Proefpersonen met andere ernstige of ongecontroleerde medische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker hun naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen of een onaanvaardbaar risico voor hun veiligheid kunnen vormen (bijv. ongecontroleerde diabetes, actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde klinisch significante hyperlipidemie en hoog serumamylase).
11. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen (gedefinieerd als niet gebruikt in overeenstemming met de goedgekeurde indicatie) binnen 4 weken na dag 1.
12. Bekende allergie of overgevoeligheid voor asciminib of een van de hulpstoffen.
13. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of WOCBP die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
14. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), chronische hepatitis B (HBV) of chronische hepatitis C-infectie (HCV). Bij de screening worden hepatitis B- en C-testen uitgevoerd.